結合雌激素聯合方案連續應用防治絕經早期婦女骨量丟失的觀察

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結合雌激素聯合方案連續應用防治絕經早期婦女骨量丟失的觀察

摘要：目的探討兩種劑量結合雌激素（CEE）對絕經早期婦女丟失的影響及副作用，方法將236例絕經婦女分為3 組，A組每日口服CEE 0.625mg+醋甲羥孕酮（MPA）2mg+鈣劑（Ca-D）1片（含元素鈣600mg）；B組每日口服CEE 0.3mg+MPA2mg+Ca-D1片；C組每日僅服Ca-D1片，連續用藥2年。於治療前、治療12及24個月測量第2～4腰椎（L2～4）的骨密度（BMD），記錄每月陰道出血情況。結果 A組治療前、治療12及24個月，L2～4 BMD分別為（1062±141）、（1086±145）及（1101±134）mg/cm2，治療前後比較，差異均有極顯著性（P<0.001）；B組分別為（1081±135），（1111±168）及（1090±150）mg/cm2，治療12個月時與治療前比較，差異有顯著性（P<0.05），治療24個月時與治療前比較，差異無顯著性（P＞0.05）；C組分別為（1070±119）、（1065±134）及（1053±130）mg/cm2,治療前後比較，差異均無顯著性（P＞0.05）。治療前後BMD的變化，A與C組，B與C組之間差異均有顯著性（P＜0.001, <0.05）；A與B組治療12個月時的BMD比較，差異無顯著性（P＞0.05），24個月時比較，差異有極顯著性（P<0.01）。各組子宮內膜均無不典型增生。 A、B組出血率，治療12個月時分別為43％及12％，24個月時分別為34％及8％。結論每日口服CEE0.625mg或0.3mg，均可有效預防絕經早期的骨丟失，CEE0.625mg劑量預防骨丟失效果及陰道出血率均高於0.3mg。

關鍵詞：骨質疏鬆絕經後激素替代療法絕經前期骨密度雌激素類子宮內膜

性激素補充治療（HRT）能夠有效減緩絕經後婦女骨量丟失，結合雌激素（CEE）在國外用做防治絕經後婦女骨質疏鬆症已數十年，但因陰道出血等副作用，影響了用藥的依從性。為使更多婦女從長期HRT中受益，應使用最小的有效劑量，而在我國何種劑量為最低有效劑量，學術界意見尚不同。本研究探討中國婦女長期使用CEE防治絕經後骨質疏鬆症的劑量與療效的關係，副作用及其依從性。

資料與方法

　　一．研究對象

　　1998年2月至1999年2月收集就診於北京醫院、解放軍總醫院及中日友好醫院婦科門診絕經1～4年的婦女236例，平均年齡（51±3）歲，平均絕經時間（2.2±1.0）年，均有完整的子宮、子宮內膜厚＜5mm，體重指數為18～28kg/cm2,無血栓及心肌梗塞病史，無性激素使用禁忌證，治療前3個月內無雌、孕、雄激素類藥物使用史，6個月內無降鈣素及雙磷酸鹽、1年內無氟化物使用史，第2～4腰椎（L2～4）骨密度（BMD）不低於女性峰值的2.5s（上界不作限制）。各單位按照各自的隨機表分組，A組82例，B組76例，C組78例。3組婦女腰椎BMD及子宮內膜度均有可比性。見表1。

表1 各組婦女治療前一般情況及BMD、子宮內膜厚度比較（X±s）

組別	例數	平均年齡（歲）	絕經時間（年）	體重指數（kg/cm2）	腰椎BMD（mg/cm2 ）	子宮內膜厚度（mm）
A組	82	50±4	2.0±0.9	23.0±2.5	1062±141	2.5±1.4
B組	76	52±4	2.4±1	23.9±2.5	1081±135	2.6±1.1
C組	78	52±4	2.3±1.1	24.3±2.4	1070±119	2.4±1.3

　　各組間比較P＞0.05

　　二．服藥方法

　　A組每日口服CEE 0.625mg+醋甲羥孕酮（MPA）2mg+鈣劑（Ca-D片，每片含元素鈣600mg，維生素D 125IU）1片；B組每日口服CEE 0.3mg+MPA2mg+Ca-D片1片；C組每日只服Ca-D片1片，連續口服2年。CEE（商品名倍美力）、Ca-D片（商品名鈣爾奇D）為惠氏百宮製藥公司產品。

　　三．觀察項目及方法

　　分別在治療前、治療12與24個月對以下指標進行觀察：（1）BMD：3個單位均使用美國LUNAR DPX-L雙能X線吸收測量儀行L2～4前後位BMD測量，精確度均為1％，取兩次測量的均值。（2）血清總鹼性磷酸酶（ALP）。（3）肝、腎功能、血糖及血、尿常規。（4）陰道B超檢測子宮內膜厚度；解放軍總醫院的全部及其餘兩個單位子宮內膜≥5mm者取子宮內膜行病理檢查，內膜採用一次性塑料管真空負壓吸取。（5）治療前及治療12、24個月行B超或X線鉬靶乳腺檢查；（6）每月記錄陰道出血天數及血量（以多、中、少量表示）。（7）記錄服藥後頭痛、乳房漲感及胃腸不良反應。

　　四．統計學方法

　　使用SPSS軟體包，對各參數治療前後的改變採用自身配對及組間的兩兩比較，行t檢驗。

結果

　　一．隨診情況

　　完成12個月觀察者213例（90%），其中A組73例、B組69例、C組71例；完成24個月觀察者176例（75%），其中A組62例、B組53例、C組61例。因未及時服藥隨診、無BMD結果者，行退出處理。各組退出原因見表2。

表2各組婦女出治療的原因（例數）
組別	例數	頭疼	子宮內膜異位症	噁心	出血	左下肢靜脈炎	內膜最度＞5mm	要求行HRT	對HRT顧慮等
A組	20	1	1	1	1	1	0	0	15
B組	23	1	0	0	0	0	2	0	20
C組	17	0	0	0	0	0	0	3	14

　　二．L2～4 BMD的變化

　　治療12及24個月，A組BMD分別平均上升2.3%及3.7%，與治療前比較，差異均有極顯著性（P<0.001）；B組分別平均上升2.7%及0.7%，與治療前比較，12個月時差異有顯著性（P<0.05），24個月時差異無顯著性（P＞0.05）；C組平均下降0.4％及1.6％，與治療前比較，差異均無顯著性（P＞0.05）。治療前後（12和24 個月）的變化，A組與C組、B組與C組之間比較，差異有顯著性（P＜0.001，P<0.05）。A組與B組在治療12個月時BMD的變化比較，差異無顯著性（P＞0.05），24個月時比較，差異有極顯著性（P＜0.01）。見表3。

表三各組婦女治療後L2～4 BMD 的變化（mg/cm2.x±s）
組別	治療前	治療後	治療24個月
A組	1062±141（n=82）	1086±145（n=73）	1101±134（n=62）
B組	1081±135（n=76）	1111±168（n=69 ）	1090±150（n=53）
C組	1070±119（n=78）	1065±134（n=71）	1053±130（n=61）

　　三．血ALP的變化

　　治療前、治療12及24個月血清ALP水平，A組分別為（70±41）、（64±62）及（57±19）U/L，與治療前比較，治療12及24個月時水平均下降（P＞0.05， P<0.05）；B組分別為（71±30）、（61±21）及（62±17）U/L，治療12及24個月時水平均較治療前下降（P＜0.05，P＜0.01＝；C組分別為（75±33）、（69±25）及（75±22）U/L，治療前後變化不明顯（P＞0.05）。A與C組、B與C組之間比較，治療12個月時，差異無顯著性（P＞0.05），24個月時差異有極顯著性（P＜0.001， P<0.01）；A與B組之間治療12及24個月時的差異均無顯著性（P＞0.05）。

　　四．子宮內膜的變化

　　超聲檢查子宮內膜厚度、治療前、治療12及24個月，A組分別為（2.5±1.4）、（3.0±1.7）及（3.5±2.4）mm，B組分別為（2.6±1.1）、（2.9±1.9）及（3.3±1.9）mm，C組分別為（2.4±1.3）、（2.2±1.1）及（2.6±1.6）mm。3組治療前與治療12個月時比較，差異均無顯著性（P＞0.05）；A、B組治療24個月與治療前比較，差異均有顯著性（P<0.05）。

　　治療12個月時，A與B組、A及C組、B與C組間比較，差異均無顯著性（P＞0.05）；24個月，A與B組，A、B組與C組間比較，差異均有顯著性（P<0.05）。子宮內膜病理檢查顯示無子宮內膜不典型增生（見表4）。A組有3例＞5mm拒絕取子宮內膜，隨診中均曾加用過黃體酮（肌肉注射），內膜均縮至5mm以下。

表4 各組婦女治療後B超及病理檢查子宮內膜的情況（例數）
組別	治療12個月						治療24個月
	例數	無內膜	破碎內膜	增殖	分泌	單純增生	例數	無內膜	破碎內膜	增殖	分泌	單純增生
A組（mm）
＜5	3	23	5	1	2	1	34	22	4	7	1	0
≥5	2 6	1	1	3	1	0	8	2	3	2	0	1
B組（mm）
＜5	2	22	5	1	0	0	32	27	4	1	0	0
≥5	8 6	6	0	0	0	0	7	5	1	1	0	0
C組
＜5	2	18	3	0	0	0	37	32	2	2	1	0
≥5	1	1 1	0	0	0	0	5	4	0	0	0	0

　　五．治療後陰道出血情況

　　出血率，治療1個月時A、B組分別為52％和16％，3個月時為68％和22％，6個月時為48％和10％，12個月時為43％和12％，18個月時為35％和7％，24個月時為34％和8％；C組僅在12個月及24個月有出血，分別為2.8％和3.3％。治療過程中，A組82例中有月經樣出血者5例，中等量出血者32例，少量出血者42例，全程無出血者3例；B組76例出血量均少於月經量，中等量出血者6例，少量出血者41例，無出血者29例；C組78例中少量出血者4例，無出血者74例。

　　A、B兩組子宮內膜厚度≥5mm共30例，未觀察到出血與內膜厚度的相關性。

　　六．乳腺、體重及血管的變化

　　僅在治療2個月內少數婦女有輕度乳房漲感，無因乳痛而停葯。治療12及24個月，B超或鉬靶檢查未發現乳腺異常。體重指數在治療12及24個月時，A、B、C組治療前後自身及各組間變化相比較，差異無顯著性（P＞0.05）。肝腎功能、血糖及血、尿常規均無異常變化。A組治療12個月時1例出現左下肢淺表血栓性靜脈炎，停葯，至今已2年仍有輕度下肢腫脹。

討論

　　一．雌激素對絕經早期骨丟失的影響，劑量與效果的關係

　　文獻報道，絕經早期骨量丟失率最快。本研究選用絕經1～4年的絕經早期婦女行CEE治療1年及2年，ALP均下降，與對照組比較差異顯著。顯示，雌激素使骨轉換率降低。0.625mg及0.3mg的CEE均可使骨代謝處於正平衡狀態，證實預防絕經後骨質疏鬆應從絕經早期開始。治療2年，0.625mg的劑量可使絕經後骨量增加0.3mg的劑量能保持骨量，提示CEE對抗骨丟失的效果與劑量有關。

　　二．不同劑量CEE對子宮內膜和陰道出血的影響

　　1.CEE劑量與出血：研究中因出血退出僅1例，可能與受試對象為絕經早期，陰道出血易被受試者接受有關。大多數出血量少於正常月經，0.625mg較0.3mg的出血率及出血量均高，與文獻報道相同。因而小劑量CEE的依從性更好。陰道出血率隨使用時間延長而減少，所以CEE使用時間越長，對機體的有利作用越多。

　　2.孕激素與子宮內膜厚度：CEE治療後的內膜厚度比對照組增加，子宮內膜≥5mm者A、B兩組共30例，而對照組僅為6例。2例單純增生均在A組，說明對不同個體雌激素用量較大時，應注意孕激素的用量可能有不足。如何根據個體反應了解子宮內膜的情況，及時調整孕激素用量，對長期治療保護子宮內膜的安全性是很重要的。2例子宮內膜單純增生中，1例曾有內膜增生的病史，用孕激素治療後增生消失，人組時內膜病理檢查正常，HRT兩年後又出現增生，提示有內膜病史者用HRT時應特別注意孕激素的用量及內膜的監測。

　　3.子宮內膜活檢的意義：B超檢查，A 組子宮內膜＜5mm及≥5mm者各出現子宮內膜增生1例（1/66及1/17），說明HRT過程中即使子宮內膜＜5mm，也應定期隨診，必要時取子宮內膜活檢。

　　三．行HRT時應注意的其他問題

　　1.血栓：A組1例治療至12個月時發生左下肢淺表血栓性靜脈炎，停葯至今已2年，仍有輕度腫漲，此例治療前無靜脈曲張、治療過程無局部感染史。提示，HRT時應密切注意血栓的形成。

　　2.劑量的選擇：CEE防治骨量丟失0.625mg劑量優於0.3mg，但0.3mg的劑量改善癥狀的效果同於0.625mg劑量，且有較少的陰道出血率、能夠保持絕經後婦女骨量，因此，對絕經早期婦女，如果骨量不低，可選用0.3mg/d預防骨丟失；如果骨量已經低下，則選用0.625mg/d為宜。治療效果以及提高治療的依從性，需視情況因人而易。