科學家熱評生理或醫學獎：節律，探尋生物體內時刻表|生物節律|諾貝爾|生物學與醫學獎

　　來源：果殼科學人公眾號

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　　2017年諾貝爾生理學與醫學獎授予傑弗理·霍爾（Jeffrey C。 Hall）、邁克爾·羅斯巴殊（Michael Rosbash），與邁克爾·楊（Michael W。 Young），以表彰他們發現了晝夜節律的分子機制。

圖片來源：www.nobelprize.org

　　先來看看科學家們的精彩點評。

　　新鮮熱評

　　徐瓔（教授，博士生導師，中國細胞生物學會-生物節律分會會長，國家傑出青年獲得者，科技部重大項目研究計劃首席科學家）：

　　晝夜節律分子機制能夠獲獎，我覺得第一個很重要的原因就是它的廣泛性。廣泛性體現在三個方面，第一幾乎所有生物都有生物鐘，第二，在基因層面，控制10-40%基因表達，第三，與各種生理與行為廣泛聯繫。所以這樣一個系統非常重要。

　　第二個原因就是它的基礎性。生物鐘有一個很好的系統，從輸入系統到震蕩系統到輸出系統。因為這樣一個系統，所以通過研究這個系統可以與環境相鏈接，同時與機體的所有系統相關聯，這樣也可以通過生物節律進行調控。另外一個生物節律有周期，相位，振幅構成，如在純種的C57BL6小鼠中，這個周期精確到23.7±0.1小時。因為數字化和精確性導致研究的時候可以採用數學建模等方法，我相信生命科學經過幾十年後，都會上升到理論，因此生物鐘研究可以成為其他生命科學研究的示範。

　　第三個原因，我覺得可以從它的應用價值來看，隨著科技發展，我們現代社會已經進入時空變換非常迅速的階段。由這種時空變換導致生物鐘紊亂，產生了眾多的社會病症。生物節律是一個系統性的調控，通過生物節律的調控，使得我們能夠更好適應時空變換，比如像我們時差調整等。另外，人們對生物鐘的研究，從最開始好奇它的反饋機制、它的周期形成，到現在慢慢地體現到了應用價值上，比如疾病相關、早起早睡，這些也是由於生物鐘的紊亂造成。一般我們的正常生活過程中也有生物鐘的變化，比如年輕人晚起，到老了慢慢變成早睡早起，其實這也是一個生物鐘變化。

　　總結下來，我覺得其獲獎原因有三，一是它的廣泛性，二是它的基礎性，三是它在將來應用的潛在性。而獲獎的三名科學家，他們發現的這些生物鐘核心基因，奠定當代生物鐘研究基礎。

　　我覺得中國生物節律領域也聚集了一批從國外回來的優秀的年輕人，中國的生物鐘團體也得到了很快的發展。而且國家層面也有對生物鐘研究前景認識，早在2013年基金委就已經組織雙清會議來探討並且布局中國的生物節律的研究。

　　我們學會（中國細胞生物學學會生物節律分會）是在2015年成立的，在這過程中得到了中國細胞生物學會的支持，目前全國已有30多個實驗室在從事生物鐘相關研究。

　　朱岩（中國科學院生物物理研究所研究員，腦與認知科學國家重點實驗室，創新課題組組長，中科院「百人計劃」獲得者）：

　　我第一時間的反應是驚訝。不是因為生物節律的分子機制工作不重要，而是覺得很多年前它就應該拿諾獎。多年過去了，更多的科學發現層出不窮，也許離獲獎的機會越來越遠了。

　　第二個反應是為十年前去世的原加州理工學院的西摩·本澤（Seymour Benzer）惋惜。我還是研究生時和來訪的傑弗理·霍爾（Jeff Hall）一起吃過飯，去年也接待了來訪的邁克爾·羅斯巴殊（Michael Rosbash）。他們的工作都很出色。但是對生物節律機制研究的最早breakthrough（突破性進展）其實是本澤的工作。作為現代行為遺傳學的奠基人，本澤最先提出單個基因能夠影響行為，並在隨後從果蠅到人的眾多行為研究中得到證實，這個理念極大的促進了神經科學的發展。本澤和羅納德·科諾普卡（Ronald Konopka）最早做的篩選得到了period（周期）突變果蠅，這成為後來節律研究的突破口。

　　第三個反應是以後可以不用給低年級研究生解釋「為什麼我們不研究猴子」了。我的博士後導師之一，齊普爾斯基（Larry Zipursky）， 是本澤的博士後，我們一直自娛自樂地做果蠅行為的遺傳學研究。但是近些年，美國的科學研究導向越來越傾向於轉換醫學和疾病，向人靠攏。為當代生物學發展做出來巨大貢獻的小小果蠅越來越被輕視。感謝本次諾貝爾獎，希望以此能夠喚起人們對基礎科學的重視，對基本生命問題的重視，對「非靈長類」動物模型的重視。

　　高寧（北京大學生命科學學院教授，北京大學-清華大學聯合生命中心研究員）：

　　在我看來控制晝夜節律的分子機制之所以獲獎有兩個重要原因：一個是晝夜交替對動植物產生了些宏觀表型上的變化已經被人們注意到很多年了，但是如何在分子生物學或者在分子層面上控制這些變化，從科學的基本意義角度來講，能滿足人類探索未知的好奇心。另一個，如果我們能控制節律變化，可能會對動植物產生其它更重要的影響。比如說，可能在作物科學上有些應用，也有可能在人類健康上有些重要的應用。

　　但是我個人不是做節律方面研究的，我對國內這個領域產生的成就不太清楚。

　　葉盛（ 中國科學院生物物理研究所副研究員）：

　　生活在地球上的千千萬萬的生物，其實都是進化的結果，而所有的進化最終的目標就是為了適應環境。因為地球是一個有晝夜分隔的環境，所以生物也都進化出去適應這個環境的一種生存策略。從這個角度來講，生物節律其實是關係到所有生物的生存，小到單細胞的細菌，大到植物和動物，都會有自己的生物節律。所以說，今年的諾貝爾生理學及醫學獎頒給了關於生物節律的發現者，應該說是在生物學領域裡面一個非常重要的方向。那麼它也和我們人的很多行為有直接的關係，比如說我們在睡眠的過程中做的一些自身的「清理」、「清潔」這樣的工作。

　　雖然表面上看起來，今年的諾貝爾生理學及醫學獎是關於果蠅、關於植物的研究，但其實這是跟我們人直接掛鉤的。相信以後相關的研究一定能夠產出對我們人類健康和生活有影響的產品，能夠解決我們的時差問題和睡眠問題等等。

　　那麼，這項研究到底講了什麼呢？

　　地球上的生命都適應了這顆星球的自轉。很多年前我們就已經知道，包括人類在內的各種生物都擁有一個內在的生物鐘來幫助它們預測和適應一天的規則節律。但是這個生物鐘究竟是怎樣運作的呢？

　　傑弗理·霍爾（Jeffrey C。 Hall）、邁克爾·羅斯巴殊（Michael Rosbash）和邁克爾·楊（Michael W。 Young）深入鑽研了我們的生物鐘，並且闡釋了它內在的原理。他們的發現闡釋了植物、動物以及人類如何調節自己的生物節律，使其與地球的旋轉保持同步。

　　今年的三位諾獎得主使用果蠅作為生物模型，分離出一個控制生物正常晝夜節律的基因。他們發現這種基因可以編碼一種蛋白質，這種蛋白質夜間在細胞內聚集，白天降解。他們隨後確定了這個生物鐘的其他蛋白質成員，發現了這個細胞內自我維持的鐘錶受怎樣的機制控制。我們現在也認識到，其他多細胞生物（包括人類）的生物鐘也遵循相同的機制。

　　我們的生物鐘以非同尋常的精密程度，使我們的生理機制適應每天截然不同的各個時段。生物鐘調控著一些關鍵機能，如行為、激素水平、睡眠、體溫以及新陳代謝。我們的健康安樂會因為外部環境和內部生物鐘不匹配而受到影響，比如旅行跨越了幾個時區，就會體會到「時差感」。有一些跡象表明，如果生活方式和我們內部時鐘要求的節律之間有慢性的不匹配，那麼這樣的不匹配就和多種疾病發病率的增加存在相關。

　　我們的生物鐘

　　大多數生物有機體對於環境變化會作出預測和適應。在十八世紀，天文學家讓-雅克·道托思·麥蘭（Jean Jacques d』Ortous de Mairan） 研究了含羞草屬植物，發現植物的葉子在白天朝著太陽舒展，而黃昏則閉攏。他想知道如果把植物長時間置於黑暗之中會怎麼樣。結果發現，不管有無陽光，葉子都繼續維持它們正常的晝夜節律（圖1）。植物似乎是有它們自己的生物鐘的。

 圖1。 一個內源性生物鐘。含羞草植物的葉片在白天朝向太陽展開，但在黃昏時合攏（圖片上半部分）。讓-雅克·道托思·麥蘭將這些植物放置在持續黑暗的環境中（圖片下半部分），發現葉片仍然保持著它們平時的晝夜節律，即使沒有光線變化也是如此。

　　其他研究者發現，不只是植物，動物和人類也同樣擁有生物鐘，幫助我們在生理上為一天的波動做好準備。這種規律的適應被稱為晝夜節律（circadian rhythm），源自拉丁文辭彙「circa」（意為「大約」）以及「dies」（意為「一天」）。但我們內源性的晝夜生物時鐘究竟如何工作，這還是個謎。

　　在20世紀70年代，西莫爾·本澤爾（Seymour Benzer）和他的學生羅納德·科諾普卡（Ronald Konopka）提出，是否有可能找到控制果蠅晝夜節律的基因。 他們發現，有一個未知基因中的突變會擾亂蒼蠅的晝夜節律。 他們將這個基因命名為period（周期）。 但是，這個基因是如何影響晝夜節律的呢？

　　今年的三位諾貝爾獎得主也在研究果蠅，他們的研究目標是弄清生物鐘究竟是如何運作的。1984年，波士頓布蘭戴斯大學的傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊的團隊，以及在紐約洛克菲勒大學的邁克爾·楊，成功地分離出了period基因。接著，傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊的研究發現，被period基因編碼的PER蛋白在夜間累積，在白天降解。就這樣，PER蛋白水平在24小時周期內與晝夜節律同步震蕩。

　　自調節的生物鐘機制

　　下一個關鍵目標便是弄清楚這種晝夜振蕩是如何產生和維持的。傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊猜測，PER蛋白阻斷了period基因的活動。他們推論說，使用一個抑制反饋迴路，PER蛋白應該可以阻斷其自身的合成，從而在一個連續的循環式節律過程中自己調節自己的濃度（圖2A）。

 圖2A.period基因反饋調節的簡化圖示。這張圖顯示了24小時晝夜振蕩中按順序發生的一系列事件。當節律基因period活躍時，對應的信使RNA被生產出來。信使RNA被轉移到細胞質中，並作為模板生產PER蛋白。PER蛋白在細胞核中累積，period基因活性受到抑制。這導致了抑制反饋機制，它是晝夜節律的基礎。

　　這個機制十分迷人，但是謎題的某些部分仍不是很清楚。為了抑制period基因的活性，產生於細胞質中的PER蛋白質必須達到細胞核，也就是遺傳信息存在的地方。傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊證明，PER蛋白在晚上會在細胞核里積累，但是它是怎麼去到這裡的？1994年，邁克爾·楊發現了第二個不受時間影響的控制生物鐘的基因「timeless」負責編碼TIM蛋白；而TIM蛋白是正常晝夜節律所需的。他以十分優美的工作揭示，當TIM蛋白與PER蛋白結合在一起之後，它們就能進入到細胞核中，在那裡阻斷了period基因的活性，讓這個抑制反饋迴路得以閉合成環（圖2B）。

 圖2B。 一個簡化的晝夜節律鐘的分子組成。

　　這樣一個反饋調控機制解釋了細胞蛋白水平的振蕩是怎麼產生的，但問題還沒完全解決：這種震蕩的頻率又是受什麼控制的呢？邁克爾·楊則發現另一個基因「doubletime」所編碼的DBT蛋白可以延遲PER蛋白的積累。這讓人們得以一窺細胞是如何調節其蛋白振蕩以更好地匹配24小時周期。

　　三位諾獎得主的這個範式轉移級別的發現，奠定了生物鐘關鍵的機制基礎。接下來幾年，生物鐘機制中的其他分子元件也被發現，解釋了生物鐘的穩定性及功能。例如，今年的諾獎得主們發現了激活周期基因的需要的另幾個蛋白，以及光讓生物鐘同步所需的蛋白。

　　給人類的生理機制計時

　　生物鐘涉及到我們複雜生理機制的多種方面。我們現在知道了包括人類在內的所有多細胞生物都使用了類似的機制來控制晝夜節律。我們的大部分基因都受到生物鐘的調節，因此，一個精心校準過的晝夜節律會調整我們的生理機制來適應一個晝夜內的不同階段（圖3）。自從三位獲獎者做出這些開拓性的發現以來，晝夜節律生物學已經發展成為一個廣泛而高度活躍的研究領域，對我們的健康和幸福有著重要影響。

圖3 生物鐘讓我們的生理能夠預測並適應一天的不同階段。我們的生物鐘可以幫助調節睡眠、進食、激素釋放、血壓和體溫。

　　據霍爾回憶，那時霍爾實驗室里的一名女研究員希望向楊借用TIM蛋白的抗體，結果楊第二天就將抗體送到了霍爾的實驗室。在收到抗體時，女研究員非常驚訝：「啊？這才第二天啊，這是怎麼回事？」霍爾回答：「更好的時代已經來了。」

　　——邁克爾·楊用行動表明，科學家們獨佔研究材料、為了競爭而保密的愚昧時代已經過去。今後是開放和合作的時代。

　　不論你是今晚打算熬夜，還是計劃明天準時早起，都請花幾秒鐘念一下這三個名字：

　　傑弗理·霍爾（Jeffrey C。 Hall）1945年生於美國紐約。他1971年於西雅圖市華盛頓大學取得博士學位，1971年~1973年在帕薩迪納市加州理工學院做博士後研究，1974年入職沃爾瑟姆市布蘭迪斯大學。2002年，他被緬因大學聘任。

　　邁克爾·羅斯巴殊（Michael Rosbash）1944年生於美國堪薩斯城。他1970年於坎布里奇市麻省理工學院取得博士學位，此後三年，他在蘇格蘭的愛丁堡大學做博士後研究。自1974年起，他於美國沃爾瑟姆市布蘭迪斯大學大學任職。

　　邁克爾·楊（Michael W。 Young）1949年生於美國邁阿密。他1975年於奧斯丁市得克薩斯大學取得博士學位，1975年~1977年 在帕洛阿爾托市斯坦福大學做博士後研究。1978年起，他在紐約市的洛克菲勒大學任職。

　　感謝他們的貢獻。