Nature坐實飲酒傷身：酒精竟會破壞幹細胞DNA，誘發突變！
都說「小酌怡情，大飲傷身」。在全球，飲酒與癌症病發以及死亡有著脫不開的干係。科學家們相信，這和酒精在人體內的代謝產物乙醛有關——這類物質會影響DNA，從而誘發突變。
來自英國劍橋的Ketan Patel教授與他的課題組發現了飲酒傷身傷身背後的新機理。
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敲除小鼠的ALDH2基因，使酒精代謝產生的乙醛，無法被進一步代謝成醋酸。結果是，乙醛讓DNA變得不穩定。
研究人員又敲除了負責DNA修復的FANCD2基因，結果小鼠DNA更不穩定。
在受損DNA的影響下，造血幹細胞的活性出現了顯著降低；這些異常會被傳遞到無數源自這些造血幹細胞的血細胞中。
全球5.4億人自帶ALDH2突變，而亞洲人在這5.4億人中佔了不少。他們無法順利清除乙醛，癥狀之一就是「喝酒臉紅」。——這些人更容易在酒精代謝產物乙醛的影響下，出現DNA損傷，導致血液疾病，甚至是癌症。
本研究的通訊作者Ketan Patel教授。
圖片來源：MRC Laboratory of Molecular Biology
「飲酒傷身」背後有怎樣的機理呢？來自英國劍橋的Ketan Patel教授與他的課題組為了回答這個問題，首先敲除了小鼠的ALDH2基因。先前的研究表明，這種蛋白可以將乙醛有效地氧化成醋酸鹽。當它存在時，動物體內的乙醛含量可以得到有效控制，使乙醛對DNA的影響降到最低。相反，當這種蛋白缺失時，小鼠也更容易展現出酒精及其代謝產物乙醛對健康的影響。
事實也正如研究人員所觀察到的那樣。研究發現，在ALDH2基因被敲除的小鼠里，骨髓細胞中姐妹染色單體的交換次數上升了2.3倍！這暗示小鼠體內無法得到及時降解的乙醛讓DNA變得不穩定，促進了姐妹染色單體的交換。與這個觀察一致，在酒精的作用下，突變小鼠骨髓細胞內的姐妹染色單體交換次數猛增4倍！
缺乏降解乙醛的酶，會讓骨髓細胞的DNA變得不穩定，而酒精能加劇這一現象。圖片來源：《Nature》
為了確認小鼠的細胞內的確出現了DNA不穩定的現象，研究人員們採用了另一種驗證的技術：在細胞內，如果染色體發生斷裂，就很容易形成「微核」結構。也就是說，通過計算微核數目有沒有變多，就能知道小鼠的DNA是否真的更不穩定。實驗結果證實了研究人員的猜想。結果顯示，缺乏ALDH2的小鼠，微核數顯著增加了2.9倍。
研究人員進一步敲除了小鼠中的FANCD2基因。這是一種DNA交聯修復蛋白，能幫助不穩定的DNA進行修復。一旦這個基因也被敲除，小鼠的微核數猛增9.5倍，染色體在形態上也出現了明顯的異常。
FANCD2能讓DNA變得穩定。當它也失去作用時，DNA的不穩定性有明顯上升，染色體也出現異常。圖片來源：《Nature》
更有趣的是，在酒精的作用下，無論是代表DNA不穩定性的微核數，還是染色體在形態上的異常，都越發嚴重起來。這些結果也有力地證明，在缺乏乙醛降解能力，且DNA交聯修復受影響的動物體內，酒精和其代謝產物能對DNA造成災難性的後果。
酒精能加劇骨髓細胞的DNA不穩定性。圖片來源：《Nature》
研究人員的下一個問題，是這些災難性的後果究竟有多深遠。先前，他們的實驗對象都是小鼠中抽取的骨髓細胞，而骨髓里很重要的一類細胞就是造血幹細胞。於是，他們對這些造血幹細胞進行了全基因組測序，並檢驗了它們的生理功能是否受到影響。
令人不願意看到的一幕發生了。研究人員發現，造血幹細胞在受損DNA的影響下，活性出現了顯著降低。用研究人員的話說，這些「造血幹細胞在功能上嚴重受損，並和衰老的造血幹細胞有著類似的特點」。不幸的是，這些異常會被傳遞到無數源自這些造血幹細胞的血細胞中。當這些在人體中承擔重要生理作用的血細胞出現異常，人又怎麼健康得了呢？
該研究的圖示。圖片來源：《Nature》
「幹細胞的DNA損傷會導致一些癌症發生，」作為該研究通訊作者的Patel教授說道：「儘管一些損傷是隨機產生的，我們的研究表明喝酒能增加損傷的風險。」
這項在線發表在頂尖學術刊物《自然》上的研究成功揭示了酒精及其代謝產物如何在體內對幹細胞的基因組造成損傷，也有力地支持了飲酒傷身的觀點。值得一提的是，在研究中被敲除的ALDH2基因，在全球5.4億人的體內原本就帶著突變，無法順利清除乙醛。不幸的是，亞洲人在這5.4億人中佔了不少——我們身邊許多人喝酒會臉紅，就是乙醛代謝能力不足的表現。這些喝酒上臉的朋友，也更容易在酒精代謝產物乙醛的影響下，出現DNA損傷，導致血液疾病，甚至是癌症。
但這不代表喝酒不上臉，就能隨便喝。「我們的研究說明了酒精代謝不足能導致相關的DNA受損風險變高，引起特定癌症。但有一點也很重要，需要記住，」 Patel教授補充說：「酒精清除和DNA修復系統不是完美的。即便是在這些防禦機制完整的人里，酒精依然能以多種方式導致癌症。」
誠然，這項研究只是一篇學術論文，還有不少值得細敲的地方。譬如直接在小鼠內注射乙醛是否會取得同樣的效果？提高小鼠的乙醛代謝能力是否可以減少DNA的損傷？這些損傷是否會隨著攝入的酒精濃度上升而升高？小鼠中的實驗結果是否同樣適用於人？這些問題都還沒有一個明確的答案。
但我們知道，在流行病學上，人類的酒精攝取的確與癌症風險上升有著明確的關聯，乙醛代謝能力較差的人群，食道癌與頭頸癌的風險也更高。我們也知道，國際癌症研究機構將酒精和其代謝產物乙醛列為1A類致癌物，有足夠證據證明它們致癌，而與酒精和乙醛同屬1A類致癌物的還有黃曲霉素、石棉、HPV、甲醛等正常人避之唯恐不及的名稱。
酒精當然可以帶來愉悅，也是傳統文化中聚會助興的常見飲品。但你喝下的每一口酒，都在增加你的得病甚至患癌的風險。在這裡，我們也呼籲，各位飲酒前還務必要三思。
參考資料：
[1] Juan I. Garaycoechea, Gerry P. Crossan, Frédéric Langevin, Lee Mulderrig, Sandra Louzada, Fentang Yang, Guillaume Guilbaud, Naomi Park, Sophie Roerink, Serena Nik-Zainal, Michael R. Stratton, Ketan J. Patel. Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells. Nature, 2018; DOI: 10.1038/nature25154
本文轉載自學術經緯。
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