【世界睡眠日】關注睡眠健康，遠離慢性疾病--BNA於逢春

3月21日

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睡眠

第17個世界睡眠日

 春眠不覺曉，處處聞啼鳥。

夜來風雨聲，花落知多少。

焦慮抑鬱

腦梗死

失眠

過度睡眠

異態睡眠

不寧腿綜合征

              心腦血管疾病

睡眠呼吸暫停綜合征

健康睡眠

                遠離慢病 

今年3月21日是第17個世界睡眠日，其主題是「健康睡眠，遠離慢病」。

睡眠是人類重要的生理過程，佔據人生三分之一的時間。良好的睡眠可以使人神清氣爽，體力腦力得到恢復。一旦睡眠出現問題不僅會導致日間精力與體力不足，同時還可引發或加重各種慢性疾病。研究顯示睡眠障礙與各種慢性疾病密切相關，如：高血壓、糖尿病、心腦血管病、痴獃等。本文重點關注卒中與睡眠的關係。

卒中包括缺血性卒中、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)、出血性卒中，具有高發病率、高複發率、高致殘率、高致死率的特點，其中致死率位居我國第一 。卒中後常出現各種各樣的睡眠障礙，主要表現為：失眠、過度睡眠、異態睡眠、不寧腿綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征等。卒中患者合併睡眠障礙不僅會降低患者的生活質量，而且影響神經功能康復，甚至增加卒中複發與死亡率。反之，各種睡眠障礙也會增加卒中的發病率。但是目前國內外對卒中患者的睡眠障礙關注度仍較低，對睡眠障礙的治療也不夠積極。在此梳理卒中與睡眠障礙方面的研究，以深刻認識兩者之間的內在關係,對防治卒中有著重要的意義。

睡

眠

一

簡述睡眠與覺醒機制研究

1

自從有史以來,人類就對睡眠與夢產生了極大的興趣,而真正推動睡眠醫學快速發展的動力,還在於現代科學技術的進步，可以說在睡眠醫學領域中,不同時期所取得的若干重大發現與進步,加深了對睡眠本質的認識，從而促進了睡眠醫學的發展。

回顧人類對睡眠-覺醒機制的研究已有100多年的歷史。人們從神經解剖學、神經生理學、神經化學、分子生物學等方面研究睡眠-覺醒機制，對睡眠-覺醒機制的認識逐步深入。最早期的解剖學研究是20世紀30年代中期比利時神經電生理學家布雷默（Bremer）採用上位離斷腦（cerveau isole）方式研究睡眠，即從延髓與脊髓之間橫斷貓腦，貓睡眠-覺醒周期保持良好；從腦橋中部橫斷貓腦，貓70～90%的時間處於覺醒狀態；從四疊體中部橫斷貓腦，貓則處於永久的睡眠狀態。此研究證明延髓至中腦的腦幹中存在調節睡眠與覺醒的中樞，且腦幹上部對覺醒起著重要作用，腦幹下部對維持睡眠是必要的。當然這只是對睡眠-覺醒機制解剖學的初淺認識。1949年義大利的電生理學家莫瑞茲（Moruzzi）和馬格南（Magoun）通過電刺激腦幹網狀結構引起覺醒反應，從而證明腦幹網狀結構在覺醒中的重要作用。

現代研究進一步證實腦內一些核團及神經遞質共同參與睡眠-覺醒周期的調控。研究證實在中樞神經系統，促進睡眠神經元位於腹外側視前區 (ventrolateral preoptic area，VLPO)以及中央視前核(meidan preoptic nucleus．MnPO)。此外，有兩條促進覺醒的主要激活途徑。第一條是由腦幹被蓋背外側核(1aterodorsal tegmental nucleus，LDTN)和腦橋被蓋網狀核(pedunculopontine nucleus，PPT)通過乙醯膽鹼激活丘腦中繼核和網狀核，繼而將信號傳遞至大腦皮質。第二條是由來自不同神經核團的信號首先激活外側下丘腦和基底前腦，然後激活大腦皮質。這些神經核團起源於上位腦幹和下丘腦後部的單胺能神經元，包括：結節乳頭體核(tuberomammillary nucleus，TMN)的組胺能神經元、腹側導水管周圍灰質(ventral periaqueductal gray matter，vPAG)的多巴胺能神經元、背側脊核(dorsal raphe ucleus，DRN)的5-羥色胺（5-hoxytryptamine，5-HT）能神經元和藍斑核(locus coeruleus，LC)的去甲腎上腺素能神經元。解剖學示蹤研究也提示，從VLPO和MnPO向後側及外側下丘腦以及腦幹頭端存在多個覺醒調節組織及系統，包括：TMN組胺能神經元、中縫核 (dorsal raphe nucleus，DRN) 5-羥色胺能神經元和藍斑核（locus coeruleus,LC）去甲腎上腺素能神經元等。TMN、DRN及LC同時也發出纖維投射至VLPO和MnPO，從而形成促睡眠核團與促覺醒核團之間的相互制約與平衡。1998年發現來自外側下丘腦食慾素能神經元分泌的食慾素（orexin）在睡眠-覺醒調節中起重要作用，有促進覺醒的作用。此外一些激素（促皮質激素釋放激素、促甲狀腺素釋放激素、α黑色素細胞釋放激素、生長釋放激素等）、肽類（血管活性腸肽）、淋巴因子白細胞介素（interleukins，IL）-1β、IL-6、腺苷、前列腺素D2等也參與睡眠-覺醒的調節。

有關睡眠與覺醒機制方面的腦化學研究取得了顯著的進展，1963年，Monnier用電刺激丘腦睡眠中樞引起家兔睡眠可能產生某種誘導睡眠的內源物質，通過神經體液傳遞引起受體家兔腦電圖（electroencephalogram，EEG） 的δ波明顯增加，出現慢波睡眠。1972年，Monnier終於確定了電刺激睡眠中樞產生的誘導δ睡眠（慢波睡眠）的物質是一種9肽，稱為「δ-誘導睡眠肽」（delta sleep inducing peptide, DSIP）。這是迄今為止唯一搞清了化學結構的內源性睡眠物質。但是有關DSIP的研究仍在進行中，而其基因及可能作用的受體仍是個謎。

二

卒中後相關睡眠障礙

卒中是由腦部血液循環障礙, 導致以局部神經功能缺失為特徵的一組疾病。包括顱內和顱外動脈、靜脈及靜脈竇的疾病, 但以動脈疾病為多見。卒中可以使腦組織受損，其損害可以累及與睡眠-覺醒相關結構，包括：額葉底部、眶部皮質、視上核、中腦被蓋部、藍斑核、中縫核、延髓網狀結構抑制區以及上行網狀激動系統等。當腦組織損害時可引起相應中樞神經遞質和細胞因子等失衡，如5-HT、褪黑素、乙醯膽鹼、多巴胺、去甲腎上腺素（noradrenaline, NA）、前列腺素D2（prostaglandin，PGD2）、IL-1β、 IL-6等。而當腦內NA和5-HT含量下降時，可出現情緒障礙，如焦慮抑鬱情緒，隨之而來的會伴隨睡眠障礙。

Ferre通過對卒中患者進行多導睡眠監測發現，不同腦組織受損會出現不同的睡眠結構紊亂。幕上卒中常表現為總睡眠時間、慢波睡眠、快眼動睡眠和非快眼動睡眠時間減短，睡眠效率降低；受損同側或雙側大腦睡眠紡錘波、鋸齒波減少。幕下卒中因受損部位不同睡眠結構受損不同：

（1）雙側橋腦被蓋正中旁受損表現為快眼動睡眠和非快眼動睡眠時間減短，以前者為著；K複合波、睡眠紡錘波、睡眠頂尖波消失。

（2）橋腦被蓋腹側受損表現為快眼動睡眠和非快眼動睡眠時間減短，以前者為著。橋腦被蓋受損（閉鎖綜合征）睡眠結構則無明顯變化。

（3）橋腦中腦連接處、中縫核受損表現為非快眼動睡眠時間顯著減少，快眼動睡眠時間保留。

（4）丘腦旁正中受損表現為慢波睡眠消失，快眼動睡眠時間保留，並出現異常快眼動睡眠。

（5）腦橋下部受損表現為慢波睡眠消失，快眼動睡眠時間保留，並出現異常快速睡眠或選擇性的快速眼動睡眠時間減少。

（6）中腦被蓋、腦橋延髓連接處受損表現為快眼動睡眠時間增加。

（7）中腦受損表現為快眼動睡眠和非快眼動睡眠時間顯著增加。

臨床試驗也顯示卒中患者睡眠障礙高發，Pasic及孫陽的研究發現卒中患者睡眠障礙發病率分別為78%及64.8%，其睡眠障礙包括失眠、睡眠呼吸暫停、打鼾等，遠遠高於普通成人睡眠障礙的發病率(失眠26.2%，睡眠呼吸暫停2～7%)。然而，當前此領域尚缺乏大樣本的流行病學研究，顯然卒中患者的睡眠問題還未得到足夠的重視。

2.1

卒中與失眠

    失眠是人群中常見與多發病,失眠患者是否會增加卒中風險呢？來自台灣的一項隊列研究回答了這個問題。此研究納入21 438例失眠患者和64 314例非失眠患者，進行長達4年的隨訪，且所有被觀察者之前無卒中、睡眠呼吸暫停等疾病。研究結果顯示：失眠人群的卒中患病風險比非失眠人群高54%[矯正發病率指數(incidence rate ratio,IRR) 1.54；95%可信區間(confidence interval,CI) 1.38-1.72]。其中18～34歲年齡組的卒中患病風險最高(IRR 8.06)。反之，失眠又是最常見的卒中後睡眠障礙表現之一。其致病機制可能是當腦幹背側或頂蓋部、旁正中或者丘腦以及皮層下存在病灶時，5-HT、NA等神經遞質失衡，從而導致失眠。也有研究認為，失眠是由於下丘腦前部與網狀上行激動系統喙部連接的中斷，中止覺醒能力受到損害，而影響睡眠啟動。

此外，一項全國多中心研究顯示約30%的卒中患者發病2周出現抑鬱，1年的累計卒中後抑鬱患病率高達42% 。事實上抑鬱也是引起失眠的重要原因。

多導睡眠監測提示重度抑鬱患者睡眠結構發生改變：

(1)睡眠持續障礙：睡眠潛伏期延長，睡眠中覺醒時間增加和早醒；

(2)慢波睡眠(slow wave sleep, SWS)缺乏：比例和時間都減少，分布也異常（第一個非快速眼動（non-rapid eye movement, NREM)期慢波活動相對於第二個NREM期的有減少）；

(3)快速眼動(rapid eye movement, REM)睡眠異常：REM睡眠潛伏期（從睡眠開始到出現第一個REM睡眠）明顯縮短、REM活動增加、REM密度增加。因此，由於腦組織受損及神經遞質的失衡等原因最終導致失眠。

2.2

卒中與睡眠增多

睡眠增多是指由於覺醒通路受損或夜間睡眠破壞而引起的總睡眠時間增多，也是卒中後常見的睡眠障礙。Harris總結了213例急性卒中患者資料發現，21%患者存在卒中後淡漠，5.6%的患者存在卒中後睡眠增多。導致睡眠增多的常見卒中受損部位是丘腦、中腦或腦橋上部，少數情況也發生於尾狀核、橋腦下部、延髓內側和大腦半球。由於正常腦組織受到破壞，一方面阻斷了網狀上行激活系統，另一方面中樞神經遞質和細胞因子，如5-HT、褪黑素、PGD2、IL-6等失衡導致睡眠增多。此外研究證實：卒中後嗜睡還與心理應激、生活環境改變、伴隨疾病等多種因素有關，而日間嗜睡可引起或加重焦慮、抑鬱等癥狀，同時加重高血壓、糖尿病等基礎疾病，不利於康復訓練，對神經功能恢復產生不良影響。另外，Kotan的研究發現腦梗死患者的血清及腦脊液中orexin-A含量降低，orexin是下丘腦神經元細胞產生的神經肽，在協調睡眠-覺醒周期方面有重要作用，分為orexin-A及orexin-B，其中orexin-A是維持清醒狀態的重要物質。因此，orexin-A的缺乏則會導致覺醒狀態的產生和維持障礙 。

2.3

卒中與睡眠時間

人類的睡眠時間因年齡的不同而不同，通常成年人的睡眠時間為6～8h，隨著年齡的增長睡眠時間會縮短。近年來，睡眠時間與心腦血管病的關係備受關注，美國行為危險因素監視系統(Behavioural Risk Factor Surveillance System, BRFSS) 對 31 358例的人群進行分析，結果顯示睡眠時間短於6h及長於10h人群心腦血管病的發病率明顯增加，即睡眠時間過長與過短均與心腦血管疾病相關。此外，該研究還發現睡眠時間過短及不充足的睡眠與肥胖、糖尿病、高血壓及高血脂密切相關。而另一個納入15項前瞻性研究的meta分析，包括474 684例患者，隨訪6.9～25年後發生卒中事件3478例，結果顯示睡眠時間過短（5h）及過長（9h）均與卒中發病相關，優勢比(odds ratio,OR)值分別是1.15及1.65。因此，睡眠時間過短及過長被認為是心腦血管病的可能預測因子。

2.4

卒中與快眼動睡眠期行為障礙

快動眼期行為異常（rapid eye movement behavior disorder，RBD）是卒中後常見的異態睡眠。是指在快動眼睡眠期中出現的與夢境相關的異常行為，通常以暴力行為為主並可對床伴或自己造成傷害。香港一項研究顯示，在119例急性腦梗死患者中，RBD的發病率為10.9%，其中腦幹梗死的患者中RBD的發病率為22.2%,經過多因素回歸分析發現腦幹梗死是預測RBD的獨立危險因素。至今關於RBD的發病機制還不明確，但既往的動物及人類試驗研究發現腦幹外側背蓋核及腦橋核的膽鹼能神經元受損及腦橋被蓋部的藍斑核的去甲腎上腺素神經元受損與快眼動睡眠期的肌張力障礙有關。

2.5

卒中與不寧腿綜合征及周期性腿動

不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)是指在安靜中一種難以描述的肢體感覺異常，必須通過運動來緩解,嚴重影響睡眠質量。人群發病率為7.3%,且女性為男性的2倍。研究發現85～95%的RLS患者合併夜間睡眠中周期性腿動(periodic leg movements, PLMS) 。一項長達10年的前瞻性社區人群對照研究顯示RLS與非RLS比較，卒中的風險增高67%[矯正OR 1.67， 95% CI 1.07–2.60， P= 0.024]。反之，研究發現卒中後患者更易合併RLS及PLMS，並且被認為是卒中的結果。Lee觀察了137例缺血性卒中患者，發現RLS的患病率為12.4%，且發生在卒中後的1～4d。進一步分析，出現RLS的患者病灶多位於皮層下，包括基底節、放射冠、腦橋、內囊、丘腦，只有一例為皮層病灶。另有研究通過對幕上腦梗死的患者進行PLMS的觀察發現，合併卒中的患者PLMS多位於病灶對側，而未合併卒中的患者多數為雙側周期性腿動。因此，提示皮層或皮層下病變使脊髓的抑制功能受損可能是導致PLMS的原因。回顧RLS的發病機制考慮為非黑質-紋狀體系統多巴胺神經元（如：間腦、視上核和視交叉多巴胺神經元）受損 ，因此卒中患者的病理損害導致的RLS及PLMS也可以說是卒中的臨床表現之一，應該引起醫生的重視。

2.6

卒中與睡眠呼吸暫停綜合征

近年來關於卒中與睡眠呼吸暫停綜合征（sleep apnea syndrome，SAS）的研究很多，並證實了卒中與SAS之間的密切關係。其中阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）可引起氧化應激、交感神經過度活躍、夜間陣發性高血壓，進一步引起內皮功能紊亂，高血壓，葡萄糖和脂質代謝失調，從而增加了動脈粥樣硬化及心腦血管病的風險，促進心血管事件（如：突然死亡，急性冠狀動脈綜合症，急性心力衰竭，卒中，TIA）的發生。一項大型薈萃分析納入1731項研究，其中5項涉及OSAS與卒中之間關係，共8435人，，結果顯示OSAS是卒中的獨立危險因素。另外，SAS也是卒中的併發症。一項meta分析納入29項研究，對2343例患者卒中患者進行統計發現，睡眠呼吸暫停低通氣指數（sleep apnea hypopornea index, AHI）>5佔72% ，AHI>20佔38%，中樞性睡眠呼吸暫停綜合征（central sleep apnea syndrome，CSAS）僅佔7%。說明卒中患者SAS患病率增高,而且以OSAS為主。進一步研究證實合併OSAS的卒中患者改良的 rankin量表（modified Rankin Scale，mRS)評分是未合併OSAS患者的1.2倍，1個月內死亡率增高5.3倍。合併中、重度SAS的卒中患者預後不良，包括神經功能恢復不良，住院時間長，遠期死亡率增高。國內一項關於OSAS與非心源性缺血性卒中複發關係的研究，針對227例合併OSAS的卒中患者進行為期12個月的隨訪，結果顯示OSAS與非心源性卒中複發事件相關,並為獨立危險因素。既然SAS與卒中密切相關，並且是卒中發生或不良預後的危險因素，那麼針對SAS治療，是否可改變其不良結局呢？回答這個問題還需進一步的大樣本、多中心的研究。目前正在進行的國內外相關研究很多，包括：瑞典的（NCT00519597）RICCADSA研究、西班牙的（NCT01335087）ISAACC研究 、荷蘭的（NTR3412）TOROS研究、德國的（NCT01812993） Reverse-STEAL研究、多中心的（NCT00733343）SERVE-HF研究、（NCT00738179）SAVE研究、 （NCT01128816）ADVENT-HF 研究等，上述研究均是針對合併有心腦血管病事件的SAS患者進行CPAP干預性治療研究，我們期待相關研究結果的早日問世，可以為卒中治療提供更多的臨床證據,或許未來對SAS的治療將成為卒中預防及治療的新靶點。

三

卒中與OSAS指南推薦

2008年歐洲卒中組織缺血性卒中和TIA發作治療指南[41]建議用連續氣道正壓通氣治療睡眠障礙性呼吸，如睡眠呼吸暫停 (obstructive sleep apnea,OSA)(Ⅲ級推薦, 優良臨床實踐)。2014年美國心臟協會和美國卒中協會缺血性卒中和TIA預防指南建議進行睡眠呼吸暫停的檢測，因為卒中或TIA的患者發生睡眠呼吸暫停的比例較高（IIb級推薦，B級證據）。2013年美國成人阻塞性睡眠呼吸暫停治療臨床指南推薦[

推薦1：所有超重和肥胖OSAS患者應該減輕體重（強推薦，低質量證據）。

推薦2：持續正壓通氣（continue positive airway pressure，CPAP）是OSAS的首選治療（強推薦，中等質量證據）。

推薦3：對於傾向於下頜前移裝置(mandibular advancement devices, MADs)或CPAP治療副作用較多的OSAS患者，MADs可作為CPAP的替代治療（低推薦，低級別證據）。

2014年國內阻塞性睡眠呼吸暫停與卒中診治專家共識指出：

（1）預防及治療OSA以預防卒中，包括病因治療、改變生活方式、CPAP、下頜前移裝置、外科手術等；

（2）卒中患者發生呼吸暫停時的干預，包括急性期時睡眠體位指導及干預、無創CPAP通氣、下頜前移裝置；非急性期：生活方式指導；長期CPAP應用。建議：1.將篩查與評估是否存在OSA列為OSA高危人群、心腦血管病患者及糖脂代謝紊亂患者的常規檢查項目；2.跨學科協作開展會診及研究。2014年缺血性腦卒中和TIA二級預防指南提到：睡眠呼吸暫停是缺血性卒中可控制的危險因素。危險因素控制-呼吸睡眠暫停：1.鼓勵有條件的醫療單位對缺血性腦卒中或TIA患者進行睡眠呼吸監測（II級推薦，B級證據）。2.使用CPAP可以改善合併睡眠呼吸暫停的腦卒中患者的預後，可考慮對這些患者進行CPAP治療（II級推薦，B級證據）。

二

總結

卒中與睡眠障礙密切相關，有些睡眠障礙既是卒中的危險因素，也是其併發症。及時識別並治療睡眠障礙，以期待預防卒中或改善卒中患者的預後是一個值得守望的故事。

於逢春教授

主任醫師，碩士研究生導師

北京大學第三醫院海淀院區神經內科主任

北京神經內科學會副會長兼秘書長

擅長各種睡眠障礙疾病、腦血管疾病、神經眼科疾病。

簡

介

許

來日方長，有幾人來往