衰老如何改變我們的基因

卡巴貓斯基 2012-06-29 17:00:52

年老的我們「內在」真的沒有變嗎？科學家發現並非如此，老年人之所以更容易罹患癌症和糖尿病等疾病，是因為他們體內的 DNA發生了某些微小變化。

和嬰兒相比，老人的DNA有某些更少的化學修飾。圖片來自buy-sellannuity.com

「所有的老人都有著同樣一個秘密：你的軀殼可能會變，但是內在的你永遠是最初的那個你。」

-----小說家多麗絲?萊辛（Doris Lessing）

從遺傳學角度來說，上面這句話還是挺對的。雖然我們不斷長大不斷變老，但我們生物學的核心：組成基因的DNA序列是永遠不變的。然而，最近的研究表明，隨著年齡的增長，我們的DNA也會發生微小的化學變化。在最近的研究中，科學家對比新生嬰兒的DNA和百歲老人的DNA，發現這些「微小」的化學變化可能比之前預計的要顯著得多。這或許能夠幫助解釋為什麼隨著年紀的增加我們患癌症和其他疾病的幾率也隨之增加。

DNA的開關由誰控制

DNA是由四個不同核酸排列組成的長鏈分子：腺嘌呤（adenine）、胸腺嘧啶（thymine）、鳥嘌呤（guanine）和胞嘧啶（cytosine）。DNA分子中的功能性片段被稱作基因，而人類所有的DNA或所有的基因則稱為基因組。

基因中核酸不同的排列組合方式決定了其編碼的蛋白質。基因的開合狀態也是可控的，這樣機體得以保證在合適的時間空間表達特定蛋白質。為了控制其開合狀態，最常見的要數表觀遺傳學機制（針對DNA分子的化學修飾，不改變其序列）。而表觀遺傳學機制中最常見的就是甲基團的增加或減少。甲基是由1個碳原子和3個氫原子組成的基團。通常情況下它會結合在胞嘧啶上。這種結合被稱為甲基化，通常甲基化後的基因會被關閉。

老人與嬰兒，DNA有不同

最近的研究表明，年齡的增長帶來的DNA甲基化圖譜的變化可能是引起包括癌症在內的多種疾病發病率隨年齡增加的原因之一。為了研究DNA甲基化圖譜如何隨年齡變化，西班牙Bellvitge生物醫學研究所 (IDIBELL)的表觀遺傳學家曼奈?埃特雷（Manel Esteller）領導的研究組使用了兩組極端例子：一名新生男嬰和一名103歲男性。

研究組分別從百歲老人的血液白細胞和新生嬰兒臍帶血白細胞中提取DNA。再用新技術全基因組亞硫酸氫鹽測序（whole-genome bisulfite sequencing，WGBS）解讀其甲基化圖譜。在WGBS技術中，DNA分子被浸泡在亞硫酸氫鈉中，亞硫酸氫鈉能將未被甲基化的胞嘧啶轉化為另一種叫尿嘧啶的核酸，同時對甲基化的胞嘧啶不產生任何影響。亞硫酸氫鈉處理過後再行其他測序方法，得到胞嘧啶的位點即為原分子中甲基化位點。由此，我們能得到一張DNA甲基化的表觀遺傳學圖譜。

研究組在美國科學院院刊（PNAS）在線版中指出，新生嬰兒DNA甲基化水平（80.5%）要遠高於百歲老人DNA甲基化水平（73%）。研究組同時利用WGBS技術對一名26歲男性的DNA進行檢測，發現其DNA甲基化水平處於中間值（78%）。

甲基化，衰老和癌症的關鍵

埃特雷和他的同事仔細研究了新生嬰兒與百歲老人DNA分子在鹼基序列相同片段的相異之處。這樣一來，表觀遺傳學造成的差異就得以凸顯。該研究組發現了將近18000個分布在基因組中不同基因的差異性甲基化區域（differentially methylated regions，DMRs）。其中超過1/3的DMRs分布在與癌症風險相關的基因上。更重要的是，百歲老人中87%的DMRs是由於甲基團缺失，僅有13%的DMRs來源於甲基團的添加。

最後，為了擴大其適用範圍，研究組測定了另外19名新生嬰和19名89至100歲的老人的甲基化圖譜。研究組得出結論，DNA分子中甲基化水平隨著時間的推移而逐漸降低。埃特雷說，在百歲老人的體內，甲基的缺失導致某些基因重新被開啟，這些在成年後被開啟的基因往往與感染和糖尿病密切相關。與此相反的是，他們體內小部分添甲基化(從而被關閉)的基因則是本需要保持開啟狀態以抵禦癌症的。

英國倫敦學院的癌症學家馬丁（Martin Widschwendter）表明，這項新研究是第一次比較兩組不同年齡實驗者完整基因組的DNA甲基化圖譜。馬丁是研究甲基化與癌症關係的專家。他將DNA序列比作基因組的「硬體」，表觀遺傳修飾比作其「軟體」，他認為埃特雷研究組的成果支持早期關於「衰老和環境影響會導致軟體不斷積累缺陷」的研究，而這些缺陷會引起「衰老相關的癌症和其他退化性疾病」。

本文編譯自《連線》網站文章： How Aging Is Recorded in Our Genes

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