缺血性腦卒中藥物預防的新理念

發表者：王宇卉

缺血性腦卒中發病率和死亡率均很高，存活者往往殘留肢體癱瘓和失語等癥狀，給患者、家庭和社會造成沉重的負擔，因而長期以來一直是研究的重點。以往對缺血性卒中注重於治療，對其危險因素的防治關注較少。然而，實際上缺血性卒中是最可預防的嚴重疾病之一，積極的預防往往可獲得事半功倍的效果^[1]。近年來，隨著對缺血性卒中發病機制及藥物預防研究的不斷深入，其預防性治療已取得令人矚目的進展。

1  抗血小板治療  動脈粥樣硬化是缺血性卒中最重要的危險因素之一，動脈粥樣硬化斑塊早於20～30歲時即可形成。在炎症和高血壓等因素的影響下，血管內皮受損，表達血管細胞粘附分子，促使白細胞（單核細胞和T淋巴細胞）遷移至受損內皮並進入內膜，啟動並保持局部炎症反應。單核細胞轉化為巨噬細胞後吸收脂質成為泡沫細胞；T淋巴細胞表達炎性細胞因子，促使巨噬細胞、內皮細胞及平滑肌細胞增殖，在血小板和纖維蛋白的參與下，最終形成粥樣斑，導致血管管徑變細，血流受阻。但實際上血管狹窄70%以上才會出現癥狀，而動脈粥樣硬化斑塊的急性破裂是腦血管事件和死亡的主要原因^[2]。

阿司匹林（ASA）是目前缺血性卒中一級與二級預防的主要藥物，其作用機制是不可逆地抑制血小板環氧合酶的活性，從而阻止血栓烷A₂的形成。ASA口服後15～20min血濃度即達高峰，40～60min血小板抑制效應達到最大，小劑量（50mg/d）與大劑量（1500mg/d）的效能似無差異，美國FDA推薦的劑量為50～325 mg/d^[3]。ASA作為一級預防藥物，可降低缺血性卒中高危患者的發病，但可能增加顱內、外出血的危險；卒中後48h內應用ASA能預防複發，從而達到二級預防目的。根據meta分析結果，ASA可使動脈疾病患者的重大血管事件總體減少19%，缺血性腦卒中減少13%，其差異可能因病理生理學機制不同所致^[4]。有人認為部分患者對阿司匹林無反應是由於COX-1基因變異的結果^[5]。阿司匹林治療期間若出現短暫性腦缺血發作（TIA），不能簡單地換用另一種抗血小板葯就了事，而須重新考慮診斷並檢查有無動脈-動脈栓塞外的其他原因，血小板在完全乙醯化後仍有可能通過COX-1抑制外的其他途徑聚集^[4]。

已證實ASA聯合應用雙嘧噠莫（潘生丁）後卒中複發風險的降低更明顯^[3]。雙嘧噠莫通過增加環磷酸腺苷和環磷酸鳥苷水平而抑制血小板聚集，但由於其可引起冠脈血管擴張，導致到達非狹窄的冠狀動脈的血流量增加，結果在運動期間可能誘發心肌缺血^[2]；但應用緩釋劑型雙嘧噠莫並不增加冠狀動脈疾病患者的心臟事件^[6]。緩釋雙嘧噠莫/阿司匹林複合製劑（Aggrenox 25/200 mg Bid）1999年獲美國FDA批准，可有效減少非致死性卒中，但不能減少心肌梗死或致死性卒中^[4]。在歐洲卒中預防研究Ⅱ中，Aggrenox使卒中複發較單用阿司匹林減少19%，較安慰劑減少37%^[6]。

噻吩並吡啶類（thienopyridines）阻斷二磷酸腺苷介導的血小板聚集^[7]。其中噻氯匹啶（ticlopidine）首先用於卒中預防，口服後80%～90%被吸收，1～3h血漿濃度達高峰^[3]。在TIA或輕度卒中的噻氯匹啶/阿司匹林卒中研究（TASS）中，用藥3年末噻氯匹啶組的卒中發生率較阿司匹林組減少21%，但由於噻氯匹啶有嚴重的副作用，包括腹瀉、皮疹以及嚴重的血液學副作用如中性粒細胞缺乏、再生障礙性貧血、各類血細胞減少症、紅白血病和血栓性血小板減少性紫癜（TTP）等，從而限制了其臨床應用，實際上已被摒棄^[1]。

氯吡格雷（clopidogrel）是第二代噻吩並吡啶類藥物，作用機制與噻氯匹啶相似，在4h內減少ADP介導的血小板聚集，但無明顯中性粒細胞減少或出血等副作用；對卒中的預防效應與ASA相似^[3]。但近來有報道11例用氯吡格雷後出現TTP，多數在用藥14d內發生，部分病例並用其他藥物，其中5例用他汀類，3例用阿替洛爾，1例用環胞素A。急性冠狀動脈綜合征的CURE試驗提示，氯吡格雷與阿司匹林合用效果明顯，但出血危險增加。目前尚無卒中患者合用阿司匹林或氯吡格雷的證據；正在進行的MATCH試驗旨在比較氯吡格雷單用及合用阿司匹林在卒中二級預防中的作用^[4]。

近年隨著新的抗血小板藥物不斷問世，可選擇的藥物愈來愈多，以至於以往所關注的「阿司匹林二級預防的最佳劑量是多少」已被「最佳的二級預防抗血小板葯是什麼」所取代。然而，迄今這兩個問題均無明確的答案^[3]。除噻氯匹啶和氯吡格雷屬於同一類葯外，其他各種抗血小板葯的作用機制各異，因而從理論上說，聯合治療比單一治療獲益更大，但有待進一步證實。廣為引用的美國心胸醫師協會指南將ASA、氯吡格雷或阿司匹林/雙嘧噠莫均推薦為卒中二級預防的一線選擇；認為阿司匹林/雙嘧噠莫「可能」比ASA更有效而副作用相似；聯用ASA和氯吡格雷預防卒中的效果仍有待確認^[7]。

對美國印第安那大學醫院卒中二級預防抗血小板葯處方的分析表明，ASA是腦血管病二級預防的一線藥物；噻氯匹啶和氯吡格雷常用於「ASA失敗」的二線治療；而新葯緩釋雙嘧噠莫/ASA尚未得以廣泛應用，該葯除複發性腦血管事件外似無其他效應^[3]。

2  抗凝治療  約20%的缺血性卒中患者由心源性栓塞引起，其中大多因心房纖顫（AF）的附壁血栓所致^[2]。AF誘發左心房血栓形成，使卒中的危險增加6倍，並可能隨人群持續老齡化而更為增加。抗凝治療是預防AF患者卒中的主要手段^[8]。

抗凝劑主要有肝素和華法令。儘管肝素在短期內降低缺血性卒中的複發，但可顯著增加出血性卒中，因而不主張應用；ASA和調適劑量的華法令可有效降低AF患者的卒中風險^[9]。華法令是一種維生素K拮抗劑，通過阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的維生素K依賴性激活而產生抗凝血作用。長期華法令治療可使國際標準化率（international normalized ratio，INR）達到2.0以上，不僅降低卒中的風險，還降低其臨床嚴重程度及死亡風險^[10]。其療效優於ASA，但引起顱內、外出血危險是阿司匹林的2倍，有出血病史、老年以及具有編碼肝微粒體酶CYP2C9和Ⅸ因子前肽的基因多態性者危險更大^[11]。一項研究表明，低強度抗凝聯合ASA治療後缺血性卒中或系統性栓塞的年度危險高於充分抗凝者，而嚴重出血併發症卻無明顯減少。華法令的出血副作用部分歸咎於其治療窗狹窄以及與其他多種藥物和食物的相互作用，因而應用時需常規監測凝血指標並隨時調整劑量。華法令起效慢，藥效消除也緩慢，並有致畸的危險。因而，適合華法令治療的AF患者實際上能接受治療者不足一半。然而，用華法令預防缺血性卒中與治療卒中相比花費要少。有人建議，約有1/3的AF者為低危人群，應接受阿司匹林治療；約1/3為高危人群，在安全前提下應用華法令治療；中度危險人群應接受抗凝監測^[12]。

安置機械心臟瓣膜的患者血栓栓塞性卒中的風險很高，需要根據瓣膜類型決定抗凝治療。如果在進行足量華法令抗凝治療使INR達到3.0的情況下仍發生系統性栓塞，應加用ASA 80～100mg/d。生物瓣膜的患者僅在瓣膜植入後頭3月需要抗凝治療，此後，單用ASA即可。急性前壁心梗後，特別是合併嚴重左心功能障礙時，建議抗凝治療1～3個月。存在有厚度4mm以上的大動脈粥樣斑時卒中的風險增加3～9倍，若粥樣斑活動或非鈣化時則風險進一步增大，有限的證據提示在這種情況下抗凝治療預防栓塞優於抗血小板治療^[2]。卵圓孔未閉（PFO）可能通過自右至左分流反常栓塞而增加缺血性卒中的風險，一項meta分析表明，抗凝治療對於PFO患者的卒中二級預防優於抗血小板治療。對於非心源性卒中，華法令（目標INR 1.4～2.8）與ASA在降低複發風險上無差異，且顱內出血危險增加^[2]。

希美拉加群（ximelagatran）是Astra-Zeneca公司開發的一種口服的凝血酶直接抑製劑，為美加拉群（melagatran）的前體藥物^[13]。其口服後快速從腸道吸收，轉化為其活性形式美加拉群而起效。後者在口服後1.6～1.9h濃度達峰，在體內不被代謝，也不與血漿蛋白結合，主要由腎臟清除（約80%），半衰期為4～5h。因此該葯每日需要服用2次^[11]。常用劑量為36mg，bid，資料表明60mg，bid時，仍能較好耐受^[14]。

希美拉加群起效快，藥效不受患者年齡、性別、體重、種族或食物攝入的影響，其藥物動力學特性可預測而不需調整劑量（除了腎功能不全患者需要減小劑量或延長用藥間期），也不需監測凝血指標，因而其適應證較華法令寬^[11]。該葯可減少AF患者的卒中風險，近來希美拉加群預防非瓣膜性AF患者卒中發作（SPORTIF）Ⅲ期臨床試驗結果證實，該葯預防AF-相關卒中的效果不遜於華法令，且出血併發症少^[15]。希美拉加群的缺點是少數（6%）患者出現肝酶活性增高，但通常為時短暫，因此在治療開始6月內需監測肝功能；由於希美拉加群主要經腎臟清除，故用藥期間需測定腎功能。此外，該葯較華法令昂貴是其不足。希美拉加群最適合於不能用華法令的高危AF患者，如老年（>80歲）、有出血史以及已知有編碼肝臟微粒體酶CYP2C9基因多態性和Ⅸ因子前肽ALA-10突變的患者^[11]。

3  抗高血壓治療  已知卒中的危險與日常收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）的水平增高明顯相關，舒張壓每升高7.5 mmHg，卒中危險增倍^[16]；舒張壓降低5mmHg，卒中危險減少1/3^[17]；而孤立的收縮期高血壓危險更高，尤其是對於中年男性，其卒中風險幾乎增高5倍^[2]。控制血壓是目前卒中預防研究最活躍的領域，對一些噻嗪類利尿葯和β-阻斷劑進行的大型一級預防試驗的meta分析結果證實，5年間舒張壓降低5～6 mmHg者初次卒中發生的相對風險減少38%。抗高血壓治療可以預防有過TIA或卒中患者的血管事件，預防作用與血壓下降的幅度呈正相關^[17]。許多高血壓治療指南均強調，以往有過腦血管事件和有糖尿病或其他血管疾病者的目標血壓應分別低於140/90 mmHg和130/85 mmHg。

噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉換酶（ACE）抑製劑、血管緊張素受體阻斷劑（ARB）和β-阻斷劑均可用於卒中預防。儘管恢復正常血壓仍是預防卒中的關鍵所在，對ACE抑製劑或ARBs進行的HOPE研究證實，隨血壓下降卒中發生率的降低很有限^[18]。已知血管緊張素Ⅱ增加VCAM-1表達和炎性細胞因子產生，從而促進動脈粥樣硬化形成，因此，對血管緊張素Ⅱ的抑制除能降低血壓外，可能還具有防止血管粥樣斑形成的保護作用，但尚未得到證實。LIFE試驗提示，ARBs預防卒中優於β阻斷劑^[19]。PROGRESS試驗提示，ACE抑製劑與噻嗪類利尿劑聯合治療可能較單用ACE抑製劑更好^[20]。ALLHAT試驗則發現鈣通道阻斷劑氨氯地平（amlodipine）、ACE抑製劑賴諾普利（lisinopril）、β阻斷劑doxazocin與噻嗪類利尿劑氯噻酮（chlorthalidone）均可預防卒中，氯噻酮組的卒中發生率較賴諾普利有更低趨勢，機制不明^[21]。有認為除非低血壓或有其他治療禁忌症，所有卒中患者應進行抗高血壓治療，可選用一種ACE抑製劑或ARB與利尿劑^[1]。

目前普遍接受噻嗪類和ACE抑製劑均可作為高血壓的一線治療藥物，但具體選擇哪一種仍未定論。有些研究傾向於噻嗪類，有些則傾向於ACE抑製劑，而另一些則發現兩者無差異。臨床上多數患者需要一種以上的抗高血壓葯才能達到正常血壓，因而使選擇餘地增大^[2]。一般而言，無其他嚴重併發症的高血壓患者適合用利尿劑或β阻斷劑治療；充血性心力衰竭危險高者及糖尿病患者應用ACE抑製劑；冠心病風險險很低（無其他危險因素和家族史）的患者使用鈣拮抗劑即可^[22]。

4  降脂治療  由於高脂血症與卒中的相關性不像其與心肌梗死一樣密切，膽固醇作為卒中危險因素長期以來未被重視。但日趨增多的證據表明，用於治療高脂血症的藥物，特別是3-羥基-3-甲基戊二醛-輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑製劑（他汀類）具有血管事件保護作用^[1,2]。

他汀類通過抑制肝臟和其他組織的膽固醇合成限速酶——HMG-CoA還原酶而降低肝細胞膽固醇含量，增加低密度脂蛋白（LDL）膽固醇受體的表達，通常使LDL膽固醇降低25%～50%。他汀類還降低膽固醇生物合成途徑中間產物衍生的類異戊二烯水平。這些中間產物如焦磷酸法呢酯（farnesylpyrophosphate）作為包括異三聚體G蛋白和Ras、Rho等小G蛋白在內的多種蛋白質翻譯後修飾的脂質連接分子，在細胞生長、信號轉導以及絲裂途徑中起重要作用。他汀類可通過一系列機制預防卒中：調節腦內大動脈和頸動脈的血栓形成，因而防止斑塊破裂和動脈-動脈血栓栓塞（斑塊穩定作用）；通過直接上調腦內皮NO合酶（NOS）、增加NO的生物利用度而改善內皮穩態，減少自由基，縮小腦梗死體積並改善神經功能；其可能的抗炎作用也可能產生神經保護和卒中預防作用；此外他汀類還有抗血小板聚集的效應^[23]。

Meta分析表明，他汀類顯著減少缺血性腦卒中且不增加出血性卒中的危險^[2]，近年心臟保護研究（HPS）更進一步降低了高危人群降脂治療的界限，證實無論年齡、性別和其他治療如何，基礎LDL降低至2.5 mmol/L可顯著降低所有的血管事件^[24]。儘管他汀類的臨床獲益很大程度上取決於降低LDL膽固醇，越來越多的資料表明其多效作用是類異戊二烯耗竭的結果。有資料提示，他汀類除降低卒中危險外，還可能減少痴呆的發生。降膽固醇無疑應作為卒中預防的一部分。在美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）2001年發表的成人治療綱要第3版（ATP III）中，指令對冠狀動脈或周圍血管疾病以及糖尿病患者強力降膽固醇治療；癥狀性頸動脈疾病也是降膽固醇的指征；尚無冠狀動脈疾病或周圍血管病證據的卒中和TIA患者沒有他汀類治療的明確適應證^[25]。一項非他汀類干預的meta分析表明，用貝特類藥物、煙酸（niacin）和控制飲食使總膽固醇降低至6 mmol/L以下能降低卒中的風險，但貝特類與他汀類合用的安全性與效果尚不清楚^[2]。

結論

綜上所述，目前腦卒中治療的概念已不再局限於發病後的急救處理，預防性治療，尤其是適當應用預防性藥物以減少卒中發病的觀點逐漸引起重視。總體上，為避免發生腦卒中，有高血壓等腦卒中危險因素者應積極進行相應的一級預防治療，TIA是卒中二級預防的黃金時機，已患TIA或腦卒中者則應進行二級預防治療^[26]。由於卒中預防性藥物種類繁多，機制不一，價格相差也很大，應因人而宜，選擇合適的藥物。一般而言，ASA仍然是動脈粥樣硬化性卒中首次發作後二級預防的一線治療；對ASA不能耐受患者推薦用氯吡格雷。心房纖顫和人工心瓣膜患者應用華法令進行抗凝治療。噻嗪類或ACE抑製劑都可作為抗高血壓的一線治療藥物。所有患過TIA、缺血性卒中或有HPS所確立的血管病高危因素的患者，不管其血清膽固醇水平如何，都應該用他汀類治療^[2]。