危重病人的營養代謝支持
近代概念的臨床營養包括腸外營養(Parenteral Nutrition, PN)與腸內營養(EnteralNutrition, EN) 支持。這二種營養支持的內容，包括脂肪、糖類、平衡的多種維生素、平衡的多種微量元素等成分，與一般食物有根本的區別。由於歷史上是以外科醫師作為先驅，故有人稱之為外科營養(Surgical Nutrition)。
腸外與腸內營養都是適應現代治療學的需要而發展起來的。現已從外科治療領域擴展到內科、神經科、婦產科、小兒科、重症監護病房等多個領域，其中包括對接受麻醉的患者提供腸外與腸內營養支持。本文著重介紹創傷、感染等危重病人的腸內與腸外營養支持，也可供麻醉科醫生參考。
第1節 應激狀態下營養素代謝及麻醉對應激反應和代謝的影響
一、碳水化合物的代謝
碳水化合物是膳食的主要成分，為熱量的主要來源。碳水化合物經口入胃腸道後，經澱粉酶和雙糖酶水解後，以單糖形式（50%以上為葡萄糖, 其餘主要是果糖和乳糖）被小腸吸收。葡萄糖吸收後大部分以血糖形式隨血循環分布於全身，為身體細胞所攝取和利用；小部分經胰島素的調節轉化為糖原。乳糖, 果糖也轉化為糖原貯存在肝臟和肌肉內。
糖原的貯存量相當有限，總量約500g，其中200g是肝糖原，可轉化成葡萄糖為身體利用；其餘 300g是肌糖原，不能直接變成葡萄糖被身體利用，因此飢餓狀態持續24小時就可把肝糖原耗盡。以後如仍無外源性碳水化合物補充，則骨骼肌的蛋白質分解為氨基酸，經糖原異生途徑轉化成葡萄糖供給能量。
葡萄糖的氧化首先經磷酸化後氧化成丙酮酸，然後丙酮酸進入線粒體氧化脫羧轉變為乙醯輔酶A，再經三羧酸循環徹底氧化成二氧化碳和水並釋放能量。 丙酮酸在缺氧條件下可還原成乳酸，以後仍可氧化再生被徹底氧化利用。葡萄糖過多時，大量丙酮酸可經轉氨作用生成丙氨酸，也可生成過量乙醯輔酶A。過多的乙醯輔酶A超過了三羧酸循環可氧化的量時可合成為脂肪酸。胰島素的作用是使糖原分解停止，促進糖原生成，刺激機體組織利用葡萄糖，並使一些葡萄糖經脂質生成作用轉化為脂肪；通過上述作用降低血糖，把血糖調節在正常范內。應激狀態下，如感染初期，胰島素釋出增加，但由於糖皮質激素、兒茶酚胺、胰高糖素以及生長激素等亦增加，以及周圍組織的胰島素拮抗作用，降低了血糖的利用。高血糖的結果常使葡萄糖由腎排出。正常時，血中葡萄糖可被腦、腎髓質和一些血細胞直接利用，而肌肉和其他許多組織則可以從脂肪酸代謝中獲得能量。
二、脂質代謝
脂肪是人體能量的主要貯存形式。脂肪組織中 90 % 是三酸甘油酯。某些不飽和脂肪酸如亞油酸不能由體內合成, 必須攝入。結腸外輸入的長、中鏈脂肪乳直接進入靜脈血流。三酸甘油酯分解成甘油和脂肪酸。部分甘油經糖生成作用轉化為葡萄糖; 遊離脂肪酸則氧化產生乙醯輔酶A，經三羧酸循環釋放出能量。如產生的乙醯輔酶A多於三羧酸循環可能氧化的量時，則可轉化為酮體。酮體生成和糖異生作用均在肝細胞內進行。
三、蛋白質代謝
人體體重的15 %是蛋白質，瘦體組織(lean body mass, LBM) 的20 %為蛋白質所組成。蛋白質是生命的存在方式。成人平均每天需要蛋白質每 kg體重
近年來對支鏈氨基酸(BCAA)的研究證明，亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸主要在肌肉內代謝。改變BCAA輸入的百分率（12%、21% 及 42.4%）可影響氮平衡及下肢肌肉的氨基酸流動( Flux )。
1、創傷/感染後細胞外液有鈉和水瀦留，而鉀和磷排出增加在蛋白質分解的同時，脂肪氧化增加，靜脈輸入脂肪可發現脂肪廓清率加快，機體加速利用脂肪。
2、糖代謝紊亂：感染/大劑量化療後的糖代謝紊亂與內分泌變化有明顯關係，常可觀察到血液中一系列激素水平的增高。有報告顯示給志願者注射糖皮質激素、腎上腺素和垂體後葉素，模擬創傷/感染/大劑量化療/放療後的代謝反應，發現這些激素均導致類似創傷後血糖增高，即胰島素抵抗出現。所以在應用腸外營養支持時，要充分考慮到這樣的病人對糖的利用比非應激狀態病人要差一些。
3、體重下降：創傷/感染後，大劑量化療/放療後病人由於肌肉組織和脂肪組織的消耗增加，所以體重下降很明顯。
四、麻醉藥物對機體代謝的影響
麻醉藥物對機體代謝直接影響的材料尚不充分。其資料多來自麻醉藥物通過對交感－腎上腺髓質系統作用，而間接影響機體代謝。主要有以下幾個類型：
1、 明顯增高血漿腎上腺素及去甲腎上腺素含量，如乙醚、氯胺酮等。高血漿腎上腺素和去甲腎上腺素血症可使肌糖原和肝糖原分解，血糖水平增高，血中乳酸和丙酮酸含量升高，甚至導致代謝性酸中毒。機體出現脂肪動員，血中遊離脂肪酸即酮體含量增加。
2、使血中兒茶酚胺含量輕度升高，如氟烷、恩氟烷、甲氧氟烷等。
3、 使血中兒茶酚胺的含量無明顯變化，如麻醉鎮痛劑芬太尼在某劑量範圍（如50-75mg/kg），血中兒茶酚胺變化不明顯，血糖、血乳酸、丙酮酸和皮質醇等均無明顯變化。若劑量增加至100mg/kg，血中兒茶酚胺濃度有所降低。
4、抑制交感－腎上腺系統的作用，如巴比妥類藥物等。
五、麻醉藥物對肝臟功能的影響
麻醉與肝臟功能關係密切。很多麻醉藥物在肝臟轉化和降解，麻醉過程中又有很多因素，如缺氧、低血壓及二氧化碳蓄積等，均可影響肝臟功能。故術前肝功能正常的患者，術後肝功能可能出現短暫變化，故對術後病人的營養支持時應予以注意。
第2節 腸外營養支持的適應證
一般說，所有腸功能衰竭病人、術前已經有營養不良的病人都需要腸外營養支持。胰腺疾病病人也不例外。適應證大致分為四組：
1、無法從胃腸道正常攝食。
2、代謝旺盛。
3、胃腸道需休息或吸收不良。
4、特殊情況：如手術後或其它原因使病人處於消耗狀態（指熱量及氨基酸營養不良）已超過10天，而短期內尚無恢復口服營養的可能，原則上也屬於適應症。
第3節 腸外營養和腸內營養
一、腸外營養
（一）支持方式：
臨床上腸外營養支持方式可分為兩種類型，即應用「氨基酸-高濃度葡萄糖」 系統及應用「 氨基酸-中低濃度葡萄糖-脂肪」 系統。採用高濃度葡萄糖作為主要能源的腸外營養必須經過中心靜脈導管輸入，且併發症多，近年很少應用。
「氨基酸-中低濃度葡萄糖-脂肪」系統可由中心靜脈輸入，也可由周圍靜脈輸入，併發症少，近年應用較多。
（二）基質(substances)的需要量：
1、腸外營養：支持中早已不使用水解蛋白作為氨基酸的來源。國內現在廣泛使用複合氨基酸注射液，此種氨基酸注射液需含有8種必需氨基酸及6-12 種非必需氨基酸。中國醫學科學院衛生研究所建議的中國人必需氨基酸需要量較低，目前的臨床應用量已遠遠超過此基礎需要量。關於氨基酸注射液的成份，有大量的研究報道，但仍有許多問題有待進一步研究。
2、 能量的需要：對保持正氮平衡的能量需要的研究表明，熱量從0 增加到 40 Kcal/kg，氮的平衡有顯著的增加；熱量增加到 40 Kcal/kg 以上時，氮平衡的增加不顯著。所以，40 Kcal/kg的熱量對多數病人是過高的，一般20~30 Kcal/kg 都是有效的。
能量的來源包括糖和脂肪。 Dudrick及Wilmore 在早期開展腸外營養時，主要以葡萄糖為能量來源。80 年以後，人們主張50％的能量可由脂肪乳劑提供。Wretlind 認為長期腸外營養支持中使用脂肪乳劑可預防必需脂肪酸缺乏。Jeejeebhoy研究了腸外營養治療中補充糖與補充脂肪的不同。如單用葡萄糖作為熱量的來源，主要的代謝產物是丙酮酸和乳酸，而且血清胰島素的水平 4 倍於正常人飯後的水平，遊離脂肪酸和酮體則減少；如用脂肪作為熱量的主要來源，則丙酮酸和乳酸減少，胰島素水平下降到接近正常，而與脂肪代謝有關的遊離脂肪酸及酮體則增加。近年來有較多報告說明，如單獨使用葡萄糖作為非蛋白的熱量來源時，可發生脂肪肝，但在使用葡萄糖及脂肪乳劑時不會發生脂肪肝。
脂肪乳劑除了提供熱量外，尚能預防必需脂肪酸缺乏症。亞油酸是含有 18 個碳原子和兩個不飽和鍵的脂肪酸，這些脂肪酸只能從食物得到，所以稱為必需脂肪酸。亞油酸是細胞膜的重要成份。亞油酸可以延長到 20 個碳原子和 4 個雙鍵，為花生四烯酸，即前列腺素的前體。有人認為每周給 500 ml 脂肪乳劑一次，可以預防必需脂肪酸缺乏，抑制異常脂肪酸的生成。但近年研究說明，長期腸外營養支持的病人每日用10%脂肪乳劑500ml 時，仍不能使紅細胞磷脂中的必需脂肪酸完全正常。所以，每日500ml 脂肪乳劑是最低的需要量。
3、維生素：
在腸外營養中維生素是很重要的組成部分。每日維生素的供給量見表105-1。
表105-1 腸外營養支持每日維生素的供給量
| 種類 |
供給量 |
| Vit A |
25000 IU |
| Vit B1 |
15mg |
| Vit B2 |
5-10mg |
| Vit B6 |
6mg |
| 泛酸 |
20mg |
| 菸醯胺 |
150mg |
| Vit B12 |
10-15ug |
| 葉酸 |
2.5 mg |
| Vit C |
500mg |
| Vit D |
100IU |
| Vit E |
5mg |
| Vit K3 |
10mg |
4、水和電解質：
水的入量每天以 2000 ml 為基礎，尿量過多要想到高糖性和尿素性利尿的可能。尿量以每天1000~1500ml 為基礎，亦有按每日每 1 Kcal熱量給水 1~1.5ml 計算。成人每天主要電解質的需要量如下：鈉100~126 mmol，鉀60~80 mmol，鎂7.5~12.5 mmol，鈣5~10 mmol，磷酸鹽10 mmol。
5、微量元素：
對於長時間腸外營養支持的病人，維持微量元素的平衡也是個重要的問題。微量元素的每日需要量如下：銅0.3 mg，碘0.12 mg，鋅2.9mg，錳0.7 mg, 鉻0.02 mg，硒0.118 mg，鐵1.0 mg。臨床上已研究了腸外營養病人鋅的需要量，此種元素是若干酶的必要成份，如果缺乏，可以發生皮炎。如有體液丟失時，需要增加鋅的供給量。近年的研究觀察到腸外營養支持中發生缺鉻時，可引起糖尿病及神經病變，補充後可糾正。缺鉻時也易發生感染。腸外營養時鉻及硒的代謝研究在國內正在進行。
( 三 ) 營養液的輸入技術
腸外營養治療中，已經有了可以與氨基酸等混合後 (All-in-one) 輸入的脂肪乳劑。但有脂肪代謝紊亂的病人，不宜使用脂肪乳劑。故有些病人需作「廓清」 檢查，以了解對脂肪的利用情況。脂肪乳劑產品可在 25~30℃室溫保存。各種營養素都必須在無菌條件下混合。如果病人特別衰弱，或免疫功能高度抑制，也可應用終端過濾器以減少敗血症或菌血症的發生率。
為了防止因病人咳嗽等動作導致中心靜脈插管回血堵塞，也為使病人可以下地活動，我們主張使用輸液泵。有微電腦控制的泵均有氣泡或走空報警器，對泵的流速要定期進行校正，若加用 0.22 u，1.2 u 濾器更增加防止氣栓作用。
( 四 ) 腸外營養的供應量
一般成人腸外營養的供應量如表105-2。
表105-2 成人的每天一般基質供應量
(1) 氮入量(Nitrogen) 0.14~
(2) 熱卡量 24~32 Kcal/kg
(3) 脂肪：糖 1：1~0.4：0.6
(4) 氮(N)：鉀(K+)
(5) 鈉(Na+) 50~100mmol
二、腸內營養
腸內營養指經鼻胃/鼻腸管或經胃腸造瘺管滴入要素製劑，也有人願經口攝入。腸內營養可以提供各種必需的營養素以滿足病人的代謝需要，導管應放在空腸內。腸內營養在消化道尚有部分功能時可取得與腸外營養相同的效果，且較符合生理狀態。此法費用較省，使用較安全，易於監護，並由於膳食的機械刺激與刺激消化道激素的分泌而加速胃腸道功能與形態的恢復。所以基本原則是「只要胃腸功能允許，應盡量採用經胃腸營養」。
（一） 常用腸內營養製劑
由於臨床營養研究的進展，滲透壓不高、低粘度的要素營養已有多種商品供應，基本上分為以氨基酸為氮源、以水解蛋白為氮源和以酪蛋白為氮源的三大類。
各種商品經腸營養的維生素與礦物質含量, 尤其是電解質的量相差較大, 通常配成熱量密度為1Kcal/ml 的溶液。腸內營養常有谷氨醯胺、中鏈甘油三酯和膳食纖維等成分，以利於維護腸功能。
（二）腸內營養的適應證
腸內營養的可行性主要決定於小腸是否能吸收提供的各種營養素。所以，當病人因原發疾病，或因治療與診斷的需要而不能或不願經口攝食，或攝食量不足以滿足需要時，如胃腸道功能許可，首先應考慮採用腸內營養。
臨床上有以下多種情況適合腸內營養，包括：
1. 經口攝食不足或禁忌
(1) 經口攝食不能：因口腔，咽喉或食道手術，腫瘤，炎症或損害時。
(2) 經口攝食不足：營養素需要量增加而攝食不足，如大面積燒傷、創傷、膿毒病、甲亢、癌症及化療/放療時，厭食，蛋白質－能量營養不良 ( protein-energymalnutrition，PEM )，抑鬱症，噁心或嘔吐時。
(3) 經口攝食禁忌：中樞神經系統紊亂，知覺喪失，腦血管意外以及咽反射喪失而不能吞咽者。
2. 胃腸道疾病
多種原發性胃腸道疾病，採用腸內營養對治療有利。其原因在於腸內營養時的營養素齊全，要素腸內營養不需消化，非要素腸內營養亦易消化，通過較短的或粘膜面積較小的腸道即可吸收，有能改變腸道菌叢、無渣及無乳糖以及對腸道與胰外分泌刺激較輕等優點。
這些疾病主要有以下幾種：
(1) 短腸綜合征：由於克隆病，腸系膜動脈或靜脈栓塞，腸扭轉而需要小腸切除的病人，術後應以 PN 作為營養支持，有的甚至需要長期 PN 。但有的在適當階段採用或兼用腸內營養，更有利於腸道發生代償性增生與適應。
(2) 胃腸道瘺：慢性胃腸瘺的死亡率在營養支持 ( 腸外或腸內營養 ) 以前為30-50%，其原因有瘺孔不癒合，電解質丟失，膿毒病及嚴重營養不良。目前，死亡率已降至 5%~8 %。腸內營養適用於提供的營養素不致從瘺孔流出的病人。要素腸內營養較非要素腸內營養更能降低瘺液的排出量，適用於低位小腸瘺，結腸瘺及遠端餵養的胃十二指腸瘺。高位胃，十二指腸瘺應由空腸造口給以要素腸內營養。至少近端有
(3) 炎性腸道疾病：潰瘍性結腸炎與克隆病在病情嚴重時，應採用 TPN 以使腸道得到休息。待病情緩解，小腸功能適當恢復而可耐受要素腸內營養時，通過審慎的連續管飼，亦可提供充分的熱量與蛋白質。
(4) 胰臟疾病：雖然腸內營養是否有助於胰腺炎的治療尚未肯定，但多數人主張在處理胰腺炎的併發症而需開腹時，或病情不嚴重的胰腺炎病人在麻痹性腸梗阻消退後，採用空腸餵養是恰當的，它可減輕胰液外分泌，並可給予營養支持。
(5) 結腸手術與診斷準備：要素腸內營養無渣，適用於結腸手術或結腸鏡檢查與放射照相的準備，因其可使腸道乾淨，菌叢改變及降低感染。
(6) 憩室炎，膽鹽腹瀉，吸收不良綜合征及頑固性腹瀉。
3. 其他
(1) 術前或術後營養補充：需要擇期手術的營養不良病人，於術前經兩周腸內營養，使代謝狀況得到改善。在腹部手術後 24 小時，小腸蠕動及吸收功能逐漸恢復正常。所以，在主要手術完畢後放置空腸造口餵養管，術後可及時餵養。
(2) 心血管疾病：心臟病惡病質時，如經口攝入的熱量不足 1,000cal/d，則應腸內營養補充。如低於 500cal/d，則應採用全價腸內營養以維持其代謝需要。
(3) 肝功能與腎功能衰竭：分別採用特殊應用腸內營養，如 Hepatic-Aid 與 Amin-Aid 等。
(4) 先天性氨基酸代謝缺陷病。
（三）腸內營養的禁忌證
腸內營養不宜應用、或慎用於下列情況：
1. 年齡小於 3 個月的嬰兒，不能耐受高張液體腸內營養的餵養。應採用等張的嬰兒腸內營養，使用時要注意可能產生的電解質紊亂，並補充足夠的水分。年齡大於 1 周歲的嬰兒可應用腸內營養。
2. 小腸廣泛切除後宜採用 PN 6~8 周，以後採用逐步增量的腸內營養。
3. 胃部分切除後不能耐受高滲糖的腸內營養，易產生傾倒綜合征。有的病人只能耐受緩慢的滴注。
4. 空腸瘺的病人不論在瘺的上端或下端餵養，均有困難。由於缺乏足夠的小腸吸收面積，不能貿然進行管飼，以免加重病情。
5. 處於嚴重應激狀態，麻痹性腸梗阻，上消化道出血，頑固性嘔吐，腹膜炎或腹瀉急性期中，均不宜給予腸內營養。
6. 嚴重吸收不良綜合征及衰弱的病人，在腸內營養以前，應給予一段時間的 PN，以改善其小腸酶的活力及粘膜細胞的狀態。
7. 癥狀明顯的糖尿病、接受高劑量類固醇藥物的病人都不耐受腸內營養的高糖負荷。
8. 先天性氨基酸代謝缺陷病的兒童不能採用一般的腸內營養腸內營養。
（四）腸內營養投給途徑
腸內營養投給途徑的選擇決定於疾病本身，餵養時間長短，精神狀態及胃腸道功能。不同途徑的適應證，禁忌證及可能發生的併發症見表105-3。
表105-3 腸內營養時投給途徑的選擇
(一) 經口或鼻胃途徑
適應證：
(1) 胃腸道完整，代謝需要增加，短期應用
(2) 昏迷 ( 短期應用 )
(3) 需要恆速輸注時 ( 如腹瀉，糖原病 )
(4) 補充熱量 ( 厭食，炎性腸道疾病，癌，生長遲緩 )
(5) 早產兒 ( 孕期 < 34 周 )
禁忌證：
(1) 嚴重反覆嘔吐，胃反流
(2) 食管炎，食管狹窄
併發症：
(1) 反流，吸入性肺炎
(2) 鼻腔損傷，鼻孔壞死 ( 鼻胃管引起 )
(二) 鼻十二指腸/鼻空腸或空腸造口途徑
適應證：
(1) 胃內餵養有吸入危險時 ( 早產兒，嬰兒，老年人 )
(2) 胃蠕動不佳 ( 術後，早產兒 )
禁忌證：
(1) 遠端腸道阻塞
(2) 小腸吸收不良或腸道內細菌生長過盛
(3) 小腸運動障礙
併發症：
(1) 腸道穿孔 ( 因採用硬質聚氯乙烯餵養管 )
(2) 傾倒綜合征 ( 高滲腸內營養 )
(3) 吸收不良 ( 因與胰液及膽汁混合不全 )
(4) 移位至胃
(三) 食道造口途徑
適應證：
(1) 頭，頸部癌
(2) 上頜面部創傷或先天性畸形
禁忌證：胸部食管阻塞
併發症：感染，出血
(四) 胃造口途徑
適應證：
(1) 昏迷（長期應用）
(2) 吮吸或吞咽不全
(3) 先天性畸形（食道閉鎖，氣管食道瘺）
(4) 長期高代謝，熱量與蛋白質需要增加
禁忌證：
(1) 嚴重食道或胃反流，胃癌，胃潰瘍，噁心或嘔吐
(2) 胃鬱積
併發症：
(1) 幽門梗阻（包括由於餵養管位移造成的扭結）
(2) 傾倒綜合征，反流
（五）從腸外營養過渡到腸內營養：
長期 PN可造成胃腸道功能衰退。所以，從 PN 過渡到腸內營養必須逐漸進行，否則勢必加重腸道的負荷而不利於恢復。其過程大致可分為四階段：(1) 腸外營養與管飼結合；(2) 單純管飼；(3) 管飼與經口攝食結合；(4) 正常腸內營養。根據病人的臨床情況，營養支持方案應因人而異。至於必須遵守上述步驟的病人（如短腸綜合征），PN不能驟然停止，宜逐漸經過腸內營養以使殘餘腸道細胞得到再生及適應。這種病人於 PN 後，當能開始耐受腸內餵養時，先採用低濃度，緩速輸注要素腸內營養或非要素腸內營養，監測水，電解質平衡及營養素攝入量，以後逐漸增加腸內量而降低腸外量，直至腸內營養能滿足代謝需要時，才完全撤除PN，進而將管飼與經口攝食結合，最後至正常腸內營養。
Moore (1986)稱由於 PN 能產生飽感綜合征而使胃蠕動抑制，主張先使之輕度的飢餓數日，靜脈僅輸注保持水、電解質平衡的液體，以便刺激胃腸活動。同時利用條件反射，藉助菜肴的色、香、味以引起食慾，或與家人共餐以得到愉快，都是重要的措施，通過管飼與經口攝食的適當配合，有助於從腸外過渡到腸內營養。從長期管飼過渡到經口攝食正常腸內營養，亦應遵循這個原則。
總之，通過幾十年的實驗研究與臨床應用，腸內營養的效果已得到科學的證實。近 20 年來，國外腸內營養的發展很快，無論在腸內營養製劑的研製、器材的改進與應用技術等方面都有日新月異的變化。它為不能或不願攝食以及攝食不足的病人提供滿足代謝需要的基質，從而有助於治療與康復。但目前我們的差距還較大，僅有一、二種要素腸內營養與非要素腸內營養製劑，餵養管與輸注泵更為落後。今後應發展各種便於應用、價廉、有效、疾病特異性的腸內營養製劑及能配製適應個別病人需要的組件腸內營養、生產全部必要的優質器材。醫院應成立臨床營養支持小組，或有關人員互相配合以執行 PN 或腸內營養。營養師有責任評定病人的營養狀況，計算營養素需要量，建議支持方案，觀察支持後的效果與提出出院後的腸內營養注意事項，進行家庭腸內營養的隨訪。並經常與醫師聯繫，交換意見，提供數據以便及時調整方案。此外，還需食品、製藥、化學與機械等工業或工程的配合以完善腸內營養的實施與發展。
第4節 外科營養支持的管理與監測
外科營養支持要取得好效果，良好的組織管理是不可缺少的，不論何種管理方式均需遵循共同的原則和要求。完整的平衡表格有助於胃腸外營養支持的安全進行，病人的腸外營養內容取決於科學的調查研究，而不依賴於醫院內不同醫生的各自意見。腸外營養輸液管道必須保持高度無菌，不作其它用途，如採用多腔導管，還可作其他用途。醫生在手術室做中心插管以及每天開醫囑。護士則完成從觀察病人生命體徵到運轉輸液系統的多方面工作，如檢查輸液速度，與病人及其家屬接觸，解除他們對腸外營養支持上的心理顧慮等。藥劑師在腸外營養管理中的作用也很重要，可以為各
一、 臨床監測
1、中心靜脈插管後監測：
中心靜脈插管可通過上、下腔靜脈分支的多種進路插入，但原則是一致的，即導管尖端應在上下腔靜脈的根部。
2.、體液平衡等監測：
主要是水、電解質、氮平衡的監測。每例應有平衡記錄表，平衡表格是了解腸外營養支持時的重要依據。
臨床監測的基本項目如下：
(1) 中心靜脈插管後檢查有無併發症, 應攝X-線片。
(2) 插入導管部位的皮膚應每天更換敷料, 並用碘製劑作局部處理。
(3) 準確的輸液速度, 最好用輸液泵。
(4) 每 2~7 天測體重一次。
(5) 測上臂中點周徑及皮褶厚度, 每二周一次, 作血細胞檢查一周一次。
(6) 體溫脈搏一日四次, 血壓每天一次。
(7) 留24 小時尿、記尿量。記總出入液量，每天分析 K+、Na+、N 的排出量。
(8) 病房主治醫師、住院醫師及護士至少每天討論病情一次。
(9) 使用臨床觀察表格, 逐日填寫。
二、實驗室監測
一般要有氮平衡、血漿蛋白、血糖及電解質等項目。
第5節 腸外營養支持的併發症及其預防
腸外營養所能引起的併發症一般是可以預防的。
一、中心靜脈置管、輸液等技術問題所致的併發症
術者熟練掌握技術，嚴格按照操作規程和解剖標誌，絕大多數併發症是可以避免的。即使發生一些小的問題，處理得當也不致引起嚴重後果。
下述情況應避免作鎖骨下/上靜脈穿刺：
1. 全身肝素化或凝血機制有嚴重障礙者；
2. 嚴重肺氣腫病人，肺尖部位過高易發生氣胸者；
3. 胸廓畸形致解剖標誌不清楚者；
4. 作過頸或胸部手術，改變了解剖關係者。
二、感染
在早年應用腸外營養支持時感染的發生率相當高，如北京協和醫院自 1971-1974 年與感染有關的總的併發症率約為 5.0 %，但 1980－1984 年與感染有關的併發症率約為1 %。北京協和醫院的經導管的敗血症發生率已顯著降低 ( 1984 年後為 1 % )。
在治療過程中出現感染跡象和不明原因的發熱, 應時刻想到與導管和輸入物有關的可能性, 應檢測輸液瓶內殘液, 作細菌培養和血培養, 拔出導管時管尖作細菌培養。感染往往可以得到及時診斷和控制。細菌移位(Bacterial Translocation，BT)也可導致敗血症。
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三、與代謝有關的併發症
1、與輸入高滲葡萄糖有關的合併症：應用由脂肪供應30-40-50%熱卡後, 此併發症已很罕見。
2、與輸氨基酸有關的併發症：
(1) 高氯性代謝性酸中毒和高血氨症：現在已很少發生。
(2) 肝臟毒性反應：臨床上常可發現腸外營養療程中轉氨酶，鹼性磷酸酶以及血清膽紅素升高等，一般認為是由於病人對氨基酸的耐受性不良所致。成人長期應用高糖，小兒較長期應用脂肪乳劑亦可發生，尤其缺乏必需氨基酸時。肝毒性反應是可逆的。
(3) 由於有的氨基酸溶液中用二硫化鈉作為色氨酸的穩定劑，其分解產物有毒性，可致肝損害。近來已注意不用/少用穩定劑，這種合併症已較少發生。
(4) Glutamine 缺乏：已有復方氨基酸靜脈製劑含谷氨醯胺雙肽。
第6節 腸粘膜屏障損害概論
在創傷、手術、放療、化療、嚴重感染、重症胰腺炎等應激狀態或長期進行腸外營養的情況下，腸道粘膜的結構和功能可能受到嚴重損害，可導致腸功能衰竭(障礙)，甚至發生多臟器功能衰竭而危及生命。早期診斷腸屏障損害有重要臨床意義。腸粘膜屏障損害病人常需腸外與腸內營養支持。在當前腸外與腸內營養重要的改進趨勢中，包括谷氨醯胺和生長激素的應用。
一、細菌移位(bacterial translocation, BT)
Wilmore稱腸道是外科應激反應的中心器官。腸道作為人體的消化器官，在維持機體正常營養中起著極其重要的作用。同時，腸道還活躍地參與創傷、燒傷和感染後的各種應激反應。腸粘膜有500萬個絨毛，總面積約20平方米，在某些情況下是細菌及毒素侵入人體的危險通道。當機體應激反應過度或失調，可首先使腸道粘膜屏障的完整性遭到破壞，使原先寄生於腸道內的微生物及其毒素越過受損的腸道粘膜屏障，大量侵入無菌狀態的腸外組織，如粘膜組織、腸壁、腸系膜淋巴結、門靜脈及其它遠隔臟器或系統，這一過程被稱為細菌移位(bacterial translocation, BT)，其結果可觸發全身炎性反應和多器官功能衰竭(multiple organ failure, MOF)。反過來MOF又可加重腸粘膜壞死和細菌移位，造成惡性循環。
促進細菌移位的三種主要機制是： (1) 腸粘膜屏障的損傷或萎縮；(2) 機體免疫防禦機能下降；(3) 腸道菌群失調引起細菌過度增生。
正常腸屏障功能的維持依賴於由胃腸相關淋巴組織(gut-associated lymphatic tissue, GALT)產生的特異性的分泌型免疫球蛋白A(secretory IgA，S-IgA)，以及非特異性因素，包括機械和化學屏障，如：胃酸、蠕動、腸上皮緊密聯結、粘液、消化酶和正常菌群等。維持正常的上皮細胞能防止經上皮的細菌移位；保護好緊密連接能防經細胞旁通道的細菌移位。 S-IgA是胃腸道和粘膜表面主要的免疫球蛋白。膽汁中的 S-IgA 可達消化道IgA總量的 90%，對上消化道粘膜防禦起著重要作用。細菌粘附被認為是細菌寄生和侵入腸道深層的第一步，S-IgA 可以防止細菌粘附到粘膜細胞。S-IgA還可防止腸抗原的攝取和內毒素、微生物結合到微絨毛。IgA 可溶解細菌，阻礙細菌複製和阻礙細菌結合到上皮細胞受體。儘管一個正常的免疫功能對胃腸屏障功能都很重要，但完整的腸道上皮在免疫抑制情況下仍能維持有效的胃腸屏障。
二、腸粘膜屏障損害的病理生理和臨床表現
在創傷、手術、放療、化療、嚴重感染、重症胰腺炎等應激狀態或長期進行腸外營養的情況下，腸粘膜的結構和功能可能受到嚴重的損害，表現為腸粘膜萎縮，腸粘膜通透性增高。在創傷及重度感染的患者，因炎性介質與細胞因子的介導及細菌內毒素的作用，腸粘膜水腫，腸絨毛高度降低，腸系膜血管收縮，血流量減少，並加速細胞調亡，導致腸功能障礙。
發生腸功能障礙後，腸道的消化和吸收功能喪失，腸液大量排出，造成脫水，進一步加重時，常合併腸梗阻，腸液排進第三間隙及腹腔，造成體液丟失，並可出現細菌和毒素移位，引發腸源性感染。這需三個基本條件：(1)腸粘膜屏障受損；(2)腸道細菌過度繁殖及(3)全身免疫及腸道免疫功能降低。腸道細菌及其毒素（脂多糖）移位可激活單核-巨噬細胞、中性粒細胞、內皮細胞等系統產生一系列炎性介質和細胞因子，引發全身過度炎症反應及多臟器功能衰竭(MOF)。臨床上出現不規則高熱，血細菌培養陽性等。
這些病人常需腸外與腸內營養治療，但長期使用又可加重腸屏障損害；早期診斷腸屏障損害有重要臨床意義。
三、腸道粘膜屏障損傷的機理
（一） 腸粘膜通透性增高
腸粘膜通透性是指腸道粘膜上皮容易被某些分子物質以簡單擴散的方式通過的特性。臨床上腸粘膜通透性主要是指分子量大於150的分子物質對腸道上皮的滲透。嚴重感染、創傷、大面積燒傷、急性胰腺炎等均可導致腸粘膜屏障受損。早在腸道粘膜形態學出現明顯變化之前，腸粘膜通透性增高已經發生。故腸粘膜通透性增高可反映早期腸道粘膜屏障的損害。
臨床上造成腸粘膜本身損害的最常見原因是創傷、燒傷、重度感染、出血性休克等原因造成腸粘膜組織結構和通透性的損傷。腸粘膜屏障包括生物、機械、化學和免疫屏障，其結構基礎是腸壁結構和功能的完整性。在創傷、燒傷和重度感染等應激狀態下，經各種細胞因子和激素的作用，高代謝反應的持續發展，機體組織血流分布改變，谷氨醯胺水平進一步降低。腸粘膜組織處於低灌注和低血氧狀態，內毒素休克使腸粘膜耗氧量增加。這些均造成粘膜細胞缺氧和粘膜組織酸中毒。在缺氧狀態下，人體腸道粘膜的黃嘌呤脫氫酶轉化為黃嘌呤氧化酶，ATP降解為次黃嘌呤並大量堆積。再灌注後，在有氧條件下，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶催化下生成黃嘌呤，O2轉變為O2－，並生成具有極強細胞毒性的OH－和H2O2，最終破壞粘膜結構。這種由氧自由基介導的再灌注損傷是腸粘膜損傷的最重要原因。這種損傷的程度可從粘膜血管通透性增加、粘膜上皮水腫、粘膜上皮通透性增加、上皮從絨毛頂開始的脫落、粘膜全層脫落和粘膜下層斷裂不等，細菌移位也隨上述粘膜損傷程度的加重而加重。
目前認為，毒素和多種細胞因子(cytokines)均可引起腸粘膜通透性增高，其中包括內毒素、腫瘤壞死因子(TNF)、γ-干擾素、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-2(IL-2)、血小板激活因子(PAF)和一氧化氮(NO)等。內毒素可使腸粘膜上皮細胞的超微結構（微絨毛和細胞終末網）發生病理改變，通過損傷細胞內支架系統而破壞細胞間緊密連接，從而導致腸粘膜通透性增高。TNF增加腸上皮通透性亦可通過破壞細胞間緊密連接的機制而實現。但離體研究發現，γ-干擾素可使離體培養的薄層腸上皮對甘露醇的通透性增加，TNF、IL-1和IL-2則未能增加此時腸上皮對甘露醇的通透性。當給小鼠注射PAF後，可導致胃腸粘膜出現明顯的病理損害，使腸腔內125I標記的清蛋白和51Cr-EDTA吸收入血增加，可能是通過激活粘附的白細胞釋放氧自由基，氧自由基損傷細胞旁路徑通道而使腸粘膜通透性發生改變。
在細胞因子複雜的連鎖反應中，腫瘤壞死因子（TNF）可能起著核心作用。有研究表明，內毒素通過脂多糖結合蛋白（LBP）/脂多糖受體CD14的增敏系統，打開細胞內信號傳導通路，激發腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素－1（IL－1）和白細胞介素－6（IL－6）等基因的表達，介導單核－巨噬細胞等的活化，打破促炎因子和抑炎因子的平衡，引發一系列病理生理改變並可最終導致MOF。
（二） 腸粘膜支持能力下降
腸道粘膜支持系統包括正常菌群構成的生物屏障、適宜的營養攝入和健全的免疫系統等。其中任一環節受損，均可導致腸道粘膜支持系統整體受損，並降低粘膜更新和修復能力。
1、廣譜抗生素的廣泛使用造成在正常情況下專性厭氧菌佔主導的腸道菌群失調，並使由正常菌群構成的腸道生物屏障被破壞。
2、長期禁食或長期接受腸外營養，使腸道長期處於無負荷的「休眠」狀態，粘膜缺少食物和消化道激素的刺激，可使腸絨毛萎縮，腸粘膜變薄，並使粘膜更新和修復能力降低；同時，胃酸、膽汁、溶菌酶、粘多糖和蛋白分解酶分泌減少，腸液化學殺菌能力減弱，都可促使腸道致病菌繁殖。
3、目前認為，腸道是人體最大的外周免疫器官，腸粘膜間質中的T淋巴細胞、B淋巴細胞和漿細胞在抗原刺激下產生大量的分泌型IgA(S-IgA)，這種局部免疫反應構成腸道免疫屏障的第一道防線。若抗原物質穿過腸壁進入門靜脈或淋巴管，到達肝臟或腸系膜淋巴結後，腸壁和腸系膜淋巴組織及肝、脾內網狀內皮系統可起到吞噬和解毒作用，這構成腸道免疫屏障的第二道防線。在免疫系統受損時，侵入的細菌及其毒素易於進入體循環和其它組織。
第7節 腸屏障損害的診斷
一、腸粘膜通透性改變的檢測
（一）乳果糖和甘露醇比值（lactulose mannitol ratio, L/M）
國外臨床研究腸屏障功能有近十年的歷史 (德國和荷蘭的少數單位)，他們
採用了解腸粘膜通透性判斷病人的腸屏障功能。我們從1992年開始腸粘膜通透性的動物研究，應用乳果糖和甘露醇研究腸粘膜通透性變化。1996年開始的臨床研究，發現大手術6天後病人中，60%的腸粘膜通透性升高。
目前臨床上常採用乳果糖和甘露醇比值(L/M)和周圍靜脈內毒素測定來判斷腸粘膜通透性的變化。其原理為：乳果糖和甘露醇在腸道內的吸收途徑不同。乳果糖的分子量為342(0.92nm)，它主要通過小腸粘膜上皮細胞間的緊密連接而吸收；而甘露醇的分子量為182(0.67nm)，主要通過小腸上皮細胞的細胞膜上的水溶性微空而吸收。二者在小腸內不代謝，故從腸道吸收入血，然後由尿中排除時，可在尿中進行準確和定量測定，並由此反應出其吸收量。腸道粘膜屏障損傷導致上皮細胞間的結構發生改變而使通透性增加，這可造成乳果糖的吸收量增加；而從細胞膜途徑吸收的甘露醇的吸收量並無大的變化。因此，尿中乳果糖和甘露醇比值(L/M)升高。
乳果糖和甘露醇的測定即往多採用薄層層析法和酶標記法測定，但這兩種方法因干擾因素較多，故影響其準確性。後多採用氣相色譜法，其準確性大為提高，但樣品處理過程較為複雜，並不適於臨床應用。國外近年來採用電化學高效液相色譜法( HPLC with pulsed electrochemical detection, HPLC-PED)，較其它方法有更高的靈敏度和特異性，且標本處理過程簡單，測定快速，並可同時測定幾種糖類，臨床應用較為方便，是目前最先進的糖類測定方法。北京協和醫院外科應用HPLC-PED法測定20例健康志願者的乳果糖和甘露醇比值(L/M)為0.021±0.0016, 乳果糖和甘露醇的變異係數分別為2.3%和5.4%，回收率為94.3-101.9%。
（二）其他檢測探針
1、 同位素探針
包括51Cr-EDTA和99mTc-DTPA等。其優點在於容易檢測。但其放射性對人體有一定損害，這在很大程度上限制了其使用。另外，由於每次近能採用一種同位素探針進行檢測，故其結果的準確性受到影響。
2、聚乙二醇類探針
包括PEG-400，PEG-600，PEG-900，PEG-1000和PEG-4000等。但由於聚乙二醇類兼有水溶性和一定的脂溶性，在腸道吸收時，易受滲透壓濃度的影響，靜脈注射後，回收率極低，因而臨床實際應用意義不大。
3、 循環D-乳酸
D-乳酸是腸道多種細菌發酵的代謝產物。當腸道發生急性缺血時，局部細菌大量繁殖，破壞腸粘膜生物屏障，由於腸缺血導致腸粘膜絨毛頂端上皮脫落，細胞旁路徑增加而導致腸粘膜通透性增加。此時腸道中細菌產生的大量D-乳酸透過受損的腸粘膜經循環進入血液，故檢測血液中D-乳酸水平即可及時反映腸粘膜損害程度和通透性變化。
二、外周血中細菌DNA片段的檢測
近年來人們逐漸認識到內源性感染的重要性。腸道存在大量細菌，並與腸粘膜接觸。成為機體最大的可能性內源性感染源。但由於眾多因素的干擾，臨床高度懷疑感染的患者的血細菌培養結果常為陰性，而且相當費時（至少48小時）。國外文獻報告臨床診斷為敗血症的患者，傳統的血細菌培養陽性率僅為14%，而 PCR的陽性檢出率達64%。臨床及動物實驗均發現腸道細菌移位最常見的是大腸桿菌（Escherichia Coli）,佔50%以上，故北京協和醫院外科選擇大腸桿菌β半乳糖苷酶基因作為目的基因，以特異性引物BG-1,BG-4進行PCR。由於腸道中含有大量厭氧菌，國外臨床實驗證明厭氧菌也可發生移位。臨床敗血症血培養中50%~90%厭氧菌為脆弱類桿菌（Fragilis Bacteroides），故北京協和醫院外科選擇谷氨醯胺合成酶基因作為靶基因，用特異性引物BFR-1, BFR-2進行PCR，用於菌血症的篩查。
1998至1999年，北京協和醫院外科應用聚合酶鏈反應技術(PCR)檢測外周血中的細菌DNA片段，並進行二次特異性檢測。結果：111例術前PCR結果陰性的開腹手術病人中，23例血培養中3例結果陽性（13.0%），分別為大腸桿菌，大腸桿菌及鮑曼氏不動桿菌，陰溝腸桿菌。3例PCR結果均為陽性。23例血培養中PCR結果陽性共10例（43.6%），陽性率高於血培養（P〈0.05）。111例腹部手術病人中，術後PCR結果陽性者19例（17.1%），其中16例（84.2%）存在全身感染。該技術具有高度敏感性和特異性，且檢測迅速（可在4小時內得出結果）。此方法不受抗菌素應用的影響。證明PCR方法是腹部手術術後檢測腸道細菌移位較為敏感的方法；PCR方法對檢測血液中細菌的存在與否較血培養更為敏感；對判斷臨床預後有指導意義。
第8節 腸屏障損害與腸外腸內營養
長期腸外營養支持還存在一些問題，如脂肪和水份的增加偏多，無脂肉質 (lean body mass, LBM) 的增加不夠；腸粘膜可能萎縮；腸道內細菌可能移位等。當前重要的改進趨勢中，包括谷氨醯胺和生長激素的應用。同時，人們重新認識到腸內營養的重要性，並明確提出在腸道功能允許的條件下，首選腸內營養。
一、谷氨醯胺對腸粘膜屏障功能的改進
（一）谷氨醯胺的生理
谷氨醯胺(glutamine, GLN)是人體內最豐富的遊離氨基酸，占血漿遊離氨基酸總量的20％。GLN既可為氨基酸、蛋白質和核酸的合成提供氮源，又能氧化釋放能量。腸道的主要能量來源是GLN，而非葡萄糖。正常進食時，GLN為腸道供能比例佔總量的70％以上，而葡萄糖供能不足20％。故可以說，腸道是GLN最主要的消耗器官。谷氨醯胺還可作為其它迅速增殖細胞（如免疫細胞）的燃料而被利用。大量的研究表明，谷氨醯胺能促進氮平衡，保持腸粘膜完整，防止細菌移位和腸道毒素入血。谷氨醯胺濃度與蛋白合成和分解的速度有相關關係。谷氨醯胺的重要代謝功能參見表105-4。
表105-4 谷氨醯胺的重要代謝功能
肌體蛋白質合成的必需氨基酸
核苷酸合成的必需前體
腎臟氨形成的底物
肝臟尿素生成和糖異生的底物
蛋白質合成的剌激物／蛋白質分解的抑制物
糖原合成的剌激物
迅速複製細胞(如腸道和免疫細胞)的代謝燃料
腸粘膜細胞本身既不能產生亦無法儲存GLN，GLN的來源依靠內源性和外源性兩條途徑。其中，以內源性途徑為主。這一途徑主要來自肌肉和肺泡，它們的細胞中含有大量的谷氨醯胺合成酶，可合成大量的GLN，並釋放入血，為腸粘膜細胞和淋巴細胞提供大量的內源性GLN。腎臟也可產生一定量GLN，用於為腎小管細胞代謝的能量來源。同時生成的尿氨有利於HCO3－的生成和回收，這對於維持體內酸鹼平衡至關重要。
在分解代謝狀態下，利用谷氨醯胺的組織細胞 (如腸粘膜和受到剌激的免疫細胞) 對谷氨醯胺的需要量可能增加，骨骼肌加速產生GLN。由肌肉組織釋放的GLN可占遊離氨基酸池的50％以上，這是肌肉內GLN水平下降的主要原因。由於肌細胞產生GLN的能力有限，在創傷/感染後高代謝狀態下不能適應機體需要，血漿中GLN因供大於求而導致濃度下降。Vinnars發現，創傷後24小時，即可出現血漿GLN水平降低。這種丟失的程度與創傷/感染的程度成正相關。創傷/感染後創傷後腸道、腎臟、淋巴細胞和巨噬細胞對GLN的攝入量大為上升，最高可達2倍以上，肌肉蛋白為滿足此應激反應，消耗量明顯增加。腸道攝入的GLN一方面為粘膜細胞的氧化提供能量，另一方面通過釋放丙氨酸，為糖原異生提供原料。全身感染後，肌肉內谷氨醯胺合成酶增加明顯，肌肉大量釋放GLN，肌肉蛋白質消耗較創傷時更為巨大和持久，特別在已有蛋白質－熱量營養不良和GLN消耗的病人，這種情況尤為顯著。另一方面，因腸粘膜的血液供應障礙，加之過氧化物和細胞介質的損害，使腸粘膜內谷氨醯胺酶的數量減少，活性降低，造成腸道對GLN的利用能力降低70％。此時，肌肉和腎臟釋放的GLN主要流向肝臟和淋巴組織，並為二者所利用。這種內源性GLN的供應不足，使腸粘膜細胞和免疫細胞處於GLN飢餓狀態，如不及時由外界補充GLN，則肌肉消耗加速，腸粘膜細胞代謝底物不足，腸粘膜屏障遭到破壞，出現腸道細菌移位，並持續加重，腸粘膜衰竭明顯。同時，免疫細胞的增生、細胞介質和免疫球蛋白的生物合成受損。因此，若不能經飲食補充足夠的谷氨醯胺，將產生谷氨醯胺的相對缺乏。人體和動物研究的可利用資料強烈支持這種觀點，即谷氨醯胺是條件非必需氨基酸，在正常情況下它具有非必需氨基酸的特點，但在分解代謝疾病的過程中，它是一種必需氨基酸。
（二）谷氨醯胺的動物研究
大量的動物研究評價了補充L-谷氨醯胺的腸外或腸內營養與等氮等熱卡但不含谷氨醯胺的營養的比較 (表105-5)。
表105-5 動物實驗中補充谷氮醯氨的有益作用
維持骨骼肌細胞內的GLN濃度
增加氮瀦留，剌激蛋白質合成
增強腸外營養過程中腸粘膜的細胞構成
增強化療、放療和膿毒症後粘膜修復
化療/放療後降低菌血症和改善生存
減輕腸外營養或腸內要素飲食時的胰腺萎縮和肝脂肪沉積
增強腸外營養過程中腸道免疫功能
維持化療、膿毒症和中毒性肝損害後的組織谷胱甘肽水平
剌激正常和炎性小腸的水、鈉和氯的轉運
促進乙醯水楊酸引起的胃粘膜損害後的癒合
與不含谷氨醯胺的營養液比較，補充谷氨醯胺雙肽的胃腸外營養液能減輕PN 引起的小腸粘膜萎縮。而補充L-谷氨醯胺和谷氨醯胺雙肽的腸外營養對腸細胞構成產生相似的作用。
（二） 人體對谷氨醯胺和谷氨醯胺雙肽的利用
在目前可通過胃腸道外給予接受腸外營養病人補充谷氨醯胺雙肽製劑(換算成L-谷氨醯胺的劑量為0.3-0.4g/kg/24小時的劑量給予病人)。我們的研究表明，病人在給予谷氨醯胺雙肽(dipeptide，劑量為0.4 g/kg/24h)，血GLN的濃度平穩上升。輸入GLN的期間血谷氨酸和血氨無明顯改變。尿中排出的GLN極少。
越來越多的臨床研究證明了營養支持中補充谷氮醯胺或谷氨醯胺前體的特殊營養液的優點 (表105-6、表105-7)。
Wilmore的研究評價了GLN加入到腸外營養中的安全性。7位正常人分3期靜脈給予3種等氮等熱卡的溶液。在處方中加入0、0.3或
Wilmore和Zeigler 也在骨髓移植(BMT)病人進行了研究。多種藥物化療和全身放療之後輸入同種骨髓。第二天開始輸給靜脈營養液。能量以葡萄糖 (非蛋白能量的70％)和脂肪乳劑提供。蛋白質攝入按1.5/kg/d。進行研究的PN溶液平均給予30±2d。沒有病人出現對含GLN的PN出現臨床毒性的主觀和客觀證據。所有8 例病人進行PN前的血漿GLN水平均在正常範圍之內，但BMT後頭兩周內對照組和低劑量GLN組輕度下降，然後上升至正常。2例給予大劑量GLN病人的血漿GLN水平維持在基礎值以上且普遍比其他PN組中的濃度要高。GLN中斷以後3－5天測定時，GLN治療組的血漿GLN水平下降。
其他研究者研究了含谷氨醯胺的雙肽在人體內的葯動學。GLN 雙肽比遊離GLN在溶液中更易溶解，半衰期更長。與L-GLN不同，它可進行熱消毒。Furst 等研究了丙氨醯-谷氨醯胺 (ALA-GLN)在正常人中靜脈注射 (130mg/kg)和作為氨基酸混合液的成分滴注(
重要臟器功能不全的病人，尤其是腎和/或肝功能不全的病人通常對氨基酸液的耐受性差。腎或肝功能衰竭的病人給予富含GLN或GLN雙肽的營養液有可能出現氮質血症，考慮到這一點非常重要。這些臟器的功能不全可能損害病人有效利用GLN的能力並潛伏著導致血液和組織中GLN終末產物濃度增高的可能。儘管仍未證實GLN對這些病人組的毒性，在獲得更多的資料之前，不用含GLN的腸外和腸內營養的合理標準包括：血尿素氮325mmol/L(無透析時)和總膽紅素3175mmol/L的病人，再就是中樞神經系統功能不全(如肝性腦病)的病人理論上說可能不能耐受血GLN升高。為了補充用於持定病人安全性資料，需要在其他病人組中作有關補充GLN臨床耐受性的進一步研究。但迄今為止的研究仍未報告過給予GLN獨有的併發症。
表105-6 補充L-GLN、ALA-GLN、AKG或OAK的有益作用
維持／恢復骨骼肌細胞內GLN水平(L-GLN, ALA-GLN)
維持／增加血漿谷氨醯胺濃度 (L-GLN,ALA-GLN,OAK,AKG)
手術、BMT或燒傷後改善氮平衡 (L-GLN,ALA-GLN)
增加術後骨骼肌蛋白質合成 (L-GLN,ALA-GLN,OAK,AKG)
減少BMT後纖維蛋白質分解(L-GLN)
減少BMT後細胞外液擴張 (L-GLN)
促進燒傷後傷口癒合 (腸內OAK)
增加創傷後GH和胰島素水平 (腸內OAK)
增加短腸綜合症患兒的生長速度和IGF-1水平 (OAK)
與GH和纖維素一起促進短腸綜合症患者對營養液的吸收 (L-GLN)
增加危重病人對D-木糖的吸收 (ALA-GLN)
降低BMT後臨床感染和細菌植入 (L-GLN)
綜短BMT後住院時間 (L-GLN)
L-GLN=遊離L-谷氨醯胺；ALA-GLN=丙氨醯谷氨醯胺雙肽；OAK=鳥氨酸-a-酮戊酸；AKG=a-酮戊酸；BMT=骨髓移植。
在短腸綜合症後繼發生長遲緩的小孩中進行的一項初步研究中，將OAK (
迄今對輸入含有遊離L-GLN、GLN雙肽、OAK或AKG腸外營養時氮和氨基酸代謝反應的研究產生了大致相似的代謝結果。各種形式的GLN都有其固有的潛在的優點和缺點。GLN比GLN雙肽或類似物便宜得多，但其在溶液中的溶解性更差。由於產生可能有毒的副產物 (如焦谷氨酸)而不能進行熱力消毒。另一方面，要產生有益的代謝作用需要給予比較大劑的GLN (占氨基酸氮的25％－40％)，因此，如給予GLN雙肽時需要大量的與GLN連接的氨基酸。將GLN混合到必需氨基酸中的雙肽合成法使得最終能給予營養效力更高的雙肽溶液。
國外的研究表明，擇期大手術的病人接受 5天的腸外營養支持，二組病人接受的是等氮和等熱卡的腸外營養，對照組病人沒有丙氨酸-谷氨醯胺雙肽, 病人手術後每天的氮平衡都比對照組要好。與病人凈氮平衡的改善相關的是，研究組病人的細胞內谷氨醯胺水平得到了維持，而對照組病人的細胞內谷氨醯胺水平比手術前明顯下降。其它作者的研究結果也是類似的，膽囊切除術後病人接受丙氨酸-谷氨醯胺雙肽或遊離的谷氨醯胺補充後，病人細胞內的谷氨醯胺水平也得到了維持 （是手術前的91％），同時，肌肉內核糖體手術後的特徵性變化也消失了。對炎性腸道病和腫瘤病人的研究發現，補充谷氨醯胺雙肽後病人的腸粘膜通透性和腸絨毛的高度也得到了維持。但國內外關於丙氨酸-谷氨醯胺雙肽對外科大手術病人腸粘膜通透性和對臨床預後影響的報告很少。
表105-7 補充谷氨醯胺或谷氨醯胺雙肽可能有益的病人群
1、分解代謝疾病
－燒傷／外傷／大手術
－急性／慢性感染
2、腸道功能不全
－腸道炎性病變
－感染性腸炎
－短腸綜合症
－化療、放療或重度粘膜損害
3、免疫缺陷綜合症
二、重組生長激素 (rHGH)的應用
（一）生長激素( growth hormone, GH )
生長激素(Growth Hormone，GH) 是腦垂體前葉分泌的一種肽類激素，它是由192個氨基酸組成的多肽，對蛋白質、脂肪和糖代謝均有影響。
在創傷、燒傷、手術後病人的腸外與腸內營養支持中，給予生長激素(GH)被證明可以促使細胞生長，促進蛋白質合成，減少分解代謝期體蛋白和體細胞群的丟失量，改善氮平衡。目前通過重組DNA技術可製得人生長激素。
在中等創傷時，GH加適量營養液能改進分解代謝反應，但在比較嚴重的應激狀態中，GH主要作為動員劑，引起血中氨基酸增加，加速脂肪分解和遊離脂肪酸氧化，IGF－1的作用減弱，IGF連接蛋白1的濃度增加而抑制IGF－1的活性。這一切增加了蛋白質分解和尿氮丟失，內源性能量的耗竭，進一步影響組織的恢復和免疫功能。因此在嚴重創傷中，GH與IGF－1的代謝反應與病人創傷程度及GH的劑量有關。醫學專家在研究中發現，給GH後，GLN從肌肉的流出減少，可能表明減少總體GLN的需要。GLN對省氮起了一個關鍵的作用。因此認為給GH後省氮的機制不同於外源GLN的補充，這方面的作用還有待於進一步闡明。
體內和體外動物模型的研究表明，外源性IGF－1有恢復和扭轉這些分解趨勢的能力。有些專家認為GH和IGF-1一起應用能以互補的方式，對嚴重創傷的狀況有促進蛋白質合成代謝效應。在危重病人中，這樣的治療對減少發病率和死亡率有重要臨床價值。
（二） 重組人生長激素（recombinant humangrowth hormone, rHGH ）
過去，生長激素的獲得是從人或動物垂體提取，產量很少，還可能攜帶病原體。基因工程的發展使臨床大量獲得生長激素成為現實，它可以提供「重組人生長激素」(recombinant Human Growth Hormone,rHGH )。重組過程是這樣的：(1)先將人生長激素的基因片段提取，將該基因插入一個「質粒」中（即所謂基因重組）。質粒實際也是一段基因，只是較長而呈環形，將生長激素基因插入其中的目的是因為質粒才能在大腸桿菌中大量繁殖。(2)將質粒放到大腸桿菌中進行大量繁殖（這時，生長激素的基因也一起繁殖）。(3)繁殖後的生長激素基因在大腸桿菌中翻譯出大量的蛋白質，這種蛋白質就是生長激素。(4)將大腸桿菌的膜打破，提取生長激素並純化之，從而得到與人自然生長激素一樣的「重組人生長激素」。因此，rHGH是一種通過基因工程人工合成的激素，它消除了攜帶病原體的可能，保持了與腦垂體分泌的自然rHGH同樣的功能。
rHGH在使用時是皮下注射，每天一次即可，使用方便，不能進食的病人也可以接受。近年來，有關rHGH在腸外營養支持中的應用研究是這一領域的熱點問題。
rHGH的作用是通過刺激 IGF-I 的增加來實現的。IGF-I是一種多肽激素，它是細胞生長、繁殖和分化的重要介導物質，因此，也叫做生長介素。IGF-I在注射 rHGH 3~4 天后產生，它主要在肝臟合成，佔90％以上，在其他的組織如腸道也能夠產生IGF-I 。rHGH刺激蛋白質合成的作用主要是通過體內合成的 IGF-I 來實現的。IGF-I具有直接刺激蛋白合成的作用。
北京協和醫院外科的臨床研究表明，rHGH的應用刺激了不同病人的蛋白質合成， 對維持病人的體重和改善氮平衡有顯著的作用。這些人包括低熱卡、低氮量飲食的正常志願者，接受腸外營養的胃腸道疾病患者，患嚴重肺病的營養不良者，穩定的手術後患者，危重的燒傷和（或）創傷患者。北京協和醫院外科和Wilmore等用的劑量是0.2u/（kg·day）。rHGH可以改善外科大手術病人的氮平衡（P<0.001），維持病人的體重，並增加病人的體力，而且，重要的發現還在於，rHGH可以使病人的蛋白成分保持，而使脂肪燃燒（對照組丟失了
北京協和醫院外科的研究還表明，大部小腸切除後殘餘小腸的適應性增生伴隨著腸道IGF-I mRNA表達的明顯增加，是對照組的三倍。 Smith 等人最近的研究也顯示大部小腸切除後殘餘小腸和結腸細胞的IGF-I mRNA的表達也是明顯增加的。rHGH能明顯增加創傷和腸外營養病人 IGF-I的含量，說明在創傷時 rHGH通過刺激小腸 IGF-I的增加來促進腸粘膜的再生，維持腸道粘膜屏障的結構和功能。
北京協和醫院外科對大鼠的研究表明，rHGH能夠改善腸外營養大鼠的蛋白質代謝。腸道的蛋白合成增加。腸粘膜厚度和絨毛的高度都得到明顯改善，此外，還發現腸道絨毛的中 Goblet 細胞數量在 rHGH組和對照組也明顯不同，Goblet 細胞是一種退化性細胞，不再具有吸收功能，其數量上的增加說明絨毛的活力較差，我們的研究中rHGH組的 Goblet 細胞明顯少於傳統腸外營養組（6.1±1.5 vs. 9.1±1.1, P < 0.05）， 提示rHGH 能促進腸粘膜的再生、增強絨毛的活力和改善腸粘膜的功能。
（三）谷氨醯胺和重組人生長激素的協同作用
重組人生長激素（rHGH）和谷氨醯胺在作用上有一些相同之處，都具有促進蛋白合成、促進細胞，尤其是快速增殖的細胞如腸粘膜細胞和免疫細胞增殖的作用。研究表明，當把rHGH和谷氨醯胺一起使用時可以得到一種協同的作用。關於二者合用效果的、較大的臨床研究是由美國哈佛大學醫學院的Wilmore等人來完成的，他們研究了合用rHGH和谷氨醯胺對短腸綜合征病人的治療作用。這些病人平均已經接受完全的腸外營養 6年，小腸平均長度只有 50 厘米，平均結腸的長度是 102厘米。在用rHGH、谷氨醯胺和腸內營養後 28天，只需要用谷氨醯胺和腸內營養就可以維持營養狀況，從而擺脫了腸外營養。對這些病人物質代謝的研究表明，在接受治療後，他們對蛋白質的吸收改善了 39％，大便的排除量減少了 33％。對病人進行隨訪平均 1年，最長的隨訪了 5年，隨訪的結果表明，40％的病人脫離了腸外營養，另外40％的病人對腸外營養的用量減少。
（四）腸內營養對腸屏障的保護的研究
由於長期腸外營養的病人會出現併發症，如腸屏障的損害，故近年來，國內外又重新認識到腸內營養的重要性，尤其是腸內營養對腸屏障的保護作用的研究。為此，我們自90年代以來進行了一系列研究。對120例外科手術後病人應用腸內營養與腸外營養進行對照的臨床研究表明，手術後應用腸內營養的病人在腸粘膜通透性、氮平衡、免疫指標及預後等指標具有均明顯優於應用腸外營養的病人。表明腸內營養對腸屏障具有保護作用。
1. 累積氮平衡方面：一周腸內營養組的累積氮平衡(＋62.5~184.8 ±9.2mg/kg)明顯優於腸外營養組 (+3.07~105.2mg±33.2mg/kg)。
2. 手術前後腸粘膜通透性的變化差值方面：腸外營養0.021±0.024，腸內營養0.049±0.024，表明腸內營養明顯降低了手術後腸粘膜通透性的增高。
3. 血漿谷氨醯胺在手術前後的變化：腸外營養的谷氨醯胺術後下降89.4±26uM/L，腸內營養的谷氨醯胺術後下降30.6±25uM/L，表明腸內營養明顯減少了手術後血漿谷氨醯胺的下降。
4. 腸內營養較腸外營養病人術後轉氨酶升高程度明顯減少(4.2±5.44 v.s 28.1±44.6)。該對照性的臨床研究表明，手術後應用腸內營養的病人在腸粘膜通透性、氮平衡、血漿谷氨醯胺及預後等指標均明顯優於應用腸外營養手術後。表明腸內營養對手術後病人代謝方面及其對腸屏障的保護作用。
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