青光眼病理生理及治療最新進展

05-30

青光眼現已經成為全球是不可避免盲的首要原因。因為它早期癥狀隱襲，很多病人就診時就已經發展到晚期，早起診斷比較困難。通過大致了解了本病的病理生理、診斷和治療相關知識，可以幫助初級保健醫師及時將具有高風險因素患者轉診，進行全面的眼科檢查，並進一步給予相應的專科處理。

為了了解目前關於開角型青光眼和閉角型青光眼最新的的病理生理和治療最新證據。來自芝加哥的 Weinreb 博士等人，利用 MEDLINE， Cochrane 圖書館，以開角型青光眼和閉角型青光眼為檢索詞，檢索範圍限於在 2000 年 1 月和 2013 年 9 月出版的英文文獻。結果從 4334 摘要篩選出 210 篇與初級保健醫生先關，且包含青光眼病理生理學和治療的信息文獻。其研究結果發表在最新一期的美國醫學會雜誌上。

青光眼是一組不斷進展的視神經病變，特徵是視網膜神經節細胞變性，從而導致視乳頭產生特徵性變化變化。神經節細胞的凋亡與眼壓密切相關，但也不能除外其它因素的影響。降低眼壓是目前唯一被證明有效的治療方法。雖然治療通常以降眼壓滴眼劑為首選，激光小梁成形術及手術也可以用來控制疾病進展。

初級保健醫生可以通過詢問患者是否有陽性家族史，或者通過全面的眼科檢查發現可疑視神經乳頭改變，進而在青光眼的診斷中發揮重要作用。他們可以提高患者用藥依從性，並通過識別青光眼藥物和手術的不良反應改善治療效果。

青光眼是一組以視神經病變為特徵的視網膜神經節細胞的進行性退化。這些中樞神經系統的神經元，在視網膜內有細胞體並有神經軸突，發生變性後會出現特徵性的視杯，是青光眼發生在視盤造成視功能損失的特徵性改變，目前對於青光眼的發病的生物學特徵還知之甚少，其進展促發因素還不明確。

在世界範圍內，青光眼影響超過 7000 萬人，其中約 10 ％為出現雙側失明，這使得它成為不避免盲的首要原因。由於早期青光眼癥狀隱襲，診斷困難，目前實際罹患青光眼的個體數目要比已知數字高出許多，人口調查表明，僅 10％到 50％的青光眼病人知道自己患病，青光眼分為開角型青光眼和閉角型青光眼。

在美國，超過 80％的病例是開角型青光眼; 然而，閉角型青光眼視功能嚴重受損的比例明顯高於開角型青光眼，開角型和閉角型青光眼可以是原發疾病。繼發性青光眼可能因外傷，某些藥物，如糖皮質激素，炎症，腫瘤，或其他因素，例如色素播散或假性剝脫。

最近美國醫學會期刊的臨床考試系統關於原發性開角型青光眼診斷指出，以下檢查結果會增大青光眼發病風險，不斷增大杯盤比（ CDR ），CDR 不對稱，視盤出血，眼壓增高。原發性開角型青光眼的發病在黑色人種、高齡、陽性家族史中可能性較大。初級保健醫生也應該意識到青光眼在處於危險治療全身或局部使用激素的患者有發生親故剛演的危險，應該及時轉診至眼科醫師。

原發性開角型青光眼

病理生理特徵

儘管青光眼的發病機制尚不完全清楚，但已知眼壓的水平與視網膜神經節細胞凋亡密切相關。睫狀體房水分泌，與通過小梁網和葡萄膜鞏膜房水引流之間的動態平衡，決定了的眼內壓水平。開角型青光眼患者，小梁網防水引流受阻。與此相反，閉角型青光眼患者房水引流通常被阻滯於虹膜（圖 1）。

圖 1。正常和青光眼房水引流途徑

眼內壓可能會產生機械應力，作用於眼球後部結構，使其發生應變，特別是篩板和鄰近組織（圖 2），視神經纖維（視網膜神經節細胞軸突）經由鞏膜篩板出眼。篩板是眼球壁最薄弱部位。眼內壓引起的應力和應變可導致其受壓變形，篩板重塑引起機械性軸索損傷和軸漿流中斷，軸漿流中斷使視網膜神經節細胞失去了由其上層神經元（外側膝狀體神經元）提供基本營養因子。

在通過貓和猴進行實驗誘導高眼壓症的研究中發現，在篩板水平出現正向和逆向的軸漿流中斷，在早起實驗性青光眼，中斷的軸漿流運輸導致篩板前後區小囊泡聚集，微管微絲分解，這種超微結構的變化在青光眼病人屍眼中也有發現，這很可能是在視網膜神經節細胞和星形膠質細胞線粒體功能障礙的表現，機制可能眼內壓引起是高水平能量需求不足誘發的代謝應激。

圖 2 視神經正常解剖與神經退行性變化伴有青光眼性視神經病變的示意圖

A 視盤是由神經，血管和結締組織的複合體。視網膜神經節（RG）細胞軸突在視盤處融合形成了盤沿; 盤沿圍繞視杯（在視盤的中央淺凹陷處）。視網膜神經節細胞軸突出眼穿過篩板（LC），形成視神經，並連接到左和右外側膝狀核，丘腦視覺中繼核。.B 青光眼性視神經病變導致視力下降的視盤組織和篩板的損傷和重構，升高的眼內壓，使 LC 向後移位和變薄，從而導致視杯加深和盤沿變窄。LC 內變形可能引發或促成 RG 細胞軸漿流中斷，RG 無法獲得神經營養因子而凋亡。應變還是該區域固有的細胞發生分子結構和功能的改變（例如，星形膠質細胞，小膠質細胞），細胞外基質重塑，微循環的變化和外側膝狀體核中繼神經元萎縮和皺縮。

青光眼性視神經病變可發生在眼壓在正常範圍內個體。在這些患者中，視神經蛛網膜下腔異常減低的腦脊液壓力，形成了整個篩板前後的壓力差。另外，微循環障礙，免疫異常，興奮性中毒，氧化應激也可能導致青光眼。主要的神經病理過程可能通過改變視網膜神經元和細胞的環境，增加易感性，引起視覺通路上繼發神經退行性病變。

遺傳學

以下幾個基因，包括 myocilin （MYOC， GLC1A ）（CCDS1297.1），視神經病變（OPTN ， GLC1E）（ CCDS7094.1 ），和 WD 重複結構域 36（ GLC1G ）（CCDS4102.1）- 為相關常染色體顯性遺傳單基因；然而，這些基因數量連所有青光眼病例 10％還不到，第一個被報道的原發性開角型青光眼基因座位於 1 號染色體上（ GLC1A ）。與 GLC1A 位點相關的基因是 MYOC ，其編碼蛋白為 myocilin。

myocilin 基因突變通常發生在先天性或青少原發性開角型青光眼，特點是眼壓非常高。在成人原發性開角型青光眼的人群中的 myocilin 突變的比例介於 3 ％和 5 ％之間。該基因攜帶者中約 90 ％的病例發展為相應的青光眼表型。Myocilin 相關基因導致青光眼的機制尚未完全闡明，似乎突變形成的 myocilin 蛋白打亂了的眼壓正常調節規律。 Myocilin 發病的形式可能通過干擾蛋白質運輸，並導致錯構蛋白在細胞內沉積。未能被充分分泌的蛋白被認為在某種程度上導致眼壓增加。

與 MYOC 基因的患者不同，那些攜帶 OPTN 基因患者具有正常眼壓水平，OPTN 基因變異對形成青光眼的機制尚未闡明，有證據表明，降低視網膜神經節細胞的對凋亡刺激的易感性，可能起到神經保護作用。

越來越多的研究採用全基因組掃描，以尋找青光眼的易感基因位點。位點在 7q34 的 CAV1/CAV2 （ HGNC ： 1527/HGNC ： 1528 ）可能與歐洲衍生人群原發性開角型青光眼有關。這一發現已被獨立研究成功複製，這些基因編碼的蛋白質（ caveolins ）參與 caveola 的產生和功能，它們參與細胞信號傳導過程中的細胞內吞以及細胞膜內陷。

位於 9p21 的 CDKN2BAS （ HGNC ： 34341 ）基因被證明在具有多種同類基因.，這些基因可能增加原發性開角型青光眼發病幾率，雖然其具機理並不清楚，他們可能與轉化生長因子β互動，從分子水平調節細胞生長和存活。可喜的是，越來越多原發性開角型青光眼的易感基因被發現用來在解釋青光眼的發病風險。

臨床表現及診斷

雖然高眼壓是目前青光眼公認的風險因素，但一些基於人群的研究發現眼壓降低於 22mmHg 的個體中約 25％到 50％患有青光眼，儘管高眼壓和青光眼高度相關，但相當數量的高眼壓病例，即使在漫長隨訪中，青光眼雖然不斷進展卻不引起癥狀，直到病情嚴重到大量的神經受損。當癥狀出現時，疾病會導致視力下降並降低患者生活質量，影響日常活動，如駕駛障礙。早期干預是必不可少的，對具有青光眼的風險患者及時轉診到眼科醫師，可以減緩疾病的進展。

隨著青光眼病患視網膜神經節細胞死亡和視神經纖維損失，視乳頭的外觀和視網膜神經纖維層特性變化逐漸出現，這些變化是青光眼診斷的最重要的方面，並且可以在的眼底檢查時被識別（圖 3）。為了早期發現青光眼，進行眼睛的適當專科檢查是十分重要和必要的。視網膜神經節細胞損失導致視野喪失，這通常開始於視網膜赤道部，並且進行性向心性惡化，直至僅剩餘中央視島或周邊視島。

圖 3. 正常視野，青光眼和晚期青光眼性視乳頭和視野檢查結果

A 神經組織的粉紅色區域形成盤沿，而中央空白處對應於視杯。 B 上方神經纖維（變薄），並增大的視杯。箭頭指向相關聯的視網膜神經纖維層的缺損，其表現為從視乳頭髮出的楔形暗區。上方的視神經纖維缺損對應下方視野（黑色暗點）。還有一個小的視網膜神經纖維層缺損，但相應上半視野保持在正常範圍內。 C 青光眼更廣泛的神經組織改變，嚴重的盤沿丟失，視杯擴大。上下視野嚴重受損。

因為沒有建立青光眼的完善的診斷參考標準，早期診斷是具有挑戰性的。雖然檢查視乳頭可以揭示神經元喪失的跡象，但因其在健康人群出現很大的可變性，使得鑒別早期損壞十分困難。雖然特徵視野缺損的存在可確定診斷，但多達 30％至 50％的視網膜神經節細胞可能會先於特徵性視野出現之前丟失，因此通過使用眼底鏡觀察和視乳頭攝片，來縱向評價視神經結構損壞成為診斷的一個重要組成部分。

然而，青光眼視盤損傷的主觀判識，即使是青光眼專家也會出現分歧，最近開發的激光掃描成像技術提供了有關視神經纖維量（視網膜神經節細胞更客觀和定量的信息）用於評價觀察軸突的損失。這些技術包括共焦激光掃描眼底鏡，偏振激光掃描儀和光學相干斷層掃描，既提高了疾病的早期鑒別能力，也客觀化了隨著時間的推移視神經纖維的損失觀察指標。

圖 4 視神經和視網膜神經纖維層採用譜域光學相干斷層掃描成像技術評價

A 將箭頭指向視網膜神經纖維層（ RNFL ）缺損。 B 神經纖維層較厚的地區表現為黃色和紅色。箭頭指向的視網膜神經纖維層缺損。偏差圖比較 RNFL 厚度值與規範的資料庫的差異，並突出了缺損。 E 箭頭指向一個視野缺損。

通過詢問患者的家族史，進而完善先關的眼科檢查，初級保健醫生在青光眼的診斷中可以發揮很重要作用，有青光眼家族病史，在過去的 2 年內一直未進行散瞳眼底檢查，應及時轉診至眼科專科醫師。

治療

減緩疾病的進展和保持生活質量是治療青光眼的主要目標。青光眼引起的生活質量下降，要比預期的出現的還早，因此要提倡早期診斷和早期治療。降低眼壓是目前唯一行之有效的方法，幾個多中心臨床試驗結已經證明降低眼壓防止疾病發展和減緩疾病的進展中的重要性。

高眼壓治療研究中，隨機高眼壓症患者（眼壓高，但沒有特徵性視乳頭及視野青光眼損害），以治療與不治療對比。在 5 年的隨訪結束時，用藥組 4.4 ％出現了典型的青光眼損害，而未治療組是 9.9%。早期青光眼研究也將患者隨機分為治療與不治療組; 然而，所有患者均有明確診斷青光眼，在平均隨訪 6 年後，病程進展比率治療組（45％）比對照組（62 ％）。

當今的美國眼科學會青光眼管理指南提出眼壓控制應達到目標眼壓，臨床醫生認為達到目標眼壓病情進展的速度將會減慢，從而有效避免功能障礙發生，對於特定的患者，目標眼壓水平的制定，要參考視網膜損傷，損傷的嚴重程度，進展危險因素，壽命，和潛在治療不良反應，在一般情況下，最初的目標旨在使眼壓降低 20％至 50％；

而後，根據疾病的進展程度，目標眼壓需要在患者隨訪中不斷重新評估，如果存在持續的疾病進展（視神經改變或視野缺損）儘管眼壓水平達到初始目標值時，目標眼壓仍要降低。

應在使用最少的藥物和最小的不良反應的前提下，達到目標眼壓。常用的幾個不同的類型降眼壓藥物。藥物的選擇可能受到成本，不良反應和給藥方案的影響。在一般情況下，前列腺素類似物是一線藥物治療。這些藥物降低眼內壓通過降低葡萄膜鞏膜通路流出阻力而降低眼壓，這類藥物夜間給葯一次即可增加房水的流出，全身性的不良影響即便出現也很少。然而，他們可引起局部副作用，如結膜充血，睫毛變長變黑，眶隔脂肪缺失，虹膜變暗，眼周皮膚色素沉著等。

其他類外用藥物降低眼壓效果要差於前列腺素類藥物，它們被用來作為二線藥物或有前列腺素類使用禁忌證或不能耐受時選擇使用（表 2）。前列腺素藥物和碳酸酐酶抑製劑既可以降低日間也可降低夜間眼壓。其他藥物，如β- 腎上腺素能阻斷劑，α - 腎上腺素能受體激動劑只有日間降眼壓作用，這些藥物的某些藥物，比如β- 腎上腺素阻斷劑，可有顯著全身性的不良反應，並且禁用於慢性阻塞性肺疾病，哮喘或心動過緩患者。

為了減少外用藥物的全身吸收，建議患者使用淚點栓塞或在滴用藥物後眼瞼閉合 2 分鐘。全科醫生和內科醫生應了解所青光眼患者藥物使用情況，包括局部β受體阻滯劑，例如，可能會產生嚴重，甚至危及生命的不良反應。成功治療可以通過提高患者對治療方案依從性來實現。

儘管關於青光眼神經保護性治療的研究不斷深入，以防止視神經進一步損害。但不幸的是，沒有明確的證據表明這些藥物可以預防青光眼患者疾病的惡化。由於視神經損害的病理生理機制還未完全闡明，現有藥物已知治療途徑的不確定，以及缺乏對藥物一個可行使用調節途徑。視神經保護治療無法獲得成功。

在不能耐受的藥物不良反應出現前，藥物治療沒有達到預期的眼壓降低時，激光或手術是青光眼患者很好的選擇。在美國每年每萬人中估計有 274 人進行青光眼手術治療，對於依從性差的或患有嚴重的全身疾病的青光眼病人，手術治療有時可以作為一線治療方案。

激光小梁成形術通過誘導小梁生物學變化從而增加房水外流而降低眼壓。該手術具有良好的安全性和操作便利性。雖然大多數患者可以通過該手術實現眼壓降低，但降壓效果隨著時間的推移，每年約有 10％的失敗率。

小梁切除術是最常用降低眼壓的外科切口手術，它通過切除小部分的小梁網和或相鄰的角鞏膜組織，使房水通過新的引流途徑至球結膜下並被吸收。抗瘢痕藥物經常被用在到外科手術部位，以減輕纖維增生反應，提高手術的成功率，但也可能會增加併發症，如感染和低眼壓損傷。多種小梁切除的改良術式同樣可以降低眼內壓，幾種手術方式已經被提出並正在研究替代小梁切除術。

這些即所謂的微創手術，出現威脅視力併發症的風險比傳統的小梁切除手術要低，雖然這些手術都不如小梁切除術的降壓效果好；然而，他們在特定的情況下，在考慮風險 - 收益比率後會比小梁切除術更有優勢。最近的一項薈萃分析比較小梁切除術與非穿透性手術後認為，與後者相比雖然小梁切除術可以更有效地降低眼壓，但它出現併發症風險較高。

原發性閉角型青光眼

區別於原發性開角型青光眼，原發性閉角型青光眼房角是關閉的，即在眼房水外流的部位，由於瞳孔阻滯，導致解剖學房角關閉（至少 270℃的角度關閉）。與開角型青光眼一樣，閉角型青光眼癥狀隱襲，患者往往直到發生了嚴重的視力喪失時才知道自己患病。約有不到三分之一患者可出現急性原發性房角關閉，其特點是明顯的結膜充血，角膜水腫，瞳孔光散大固定，淺前房，和高眼壓，通常超過 30 毫米汞柱。這類患者經常主訴眼痛，噁心，嘔吐，間歇性視物模糊伴虹視。

原發性閉角型青光眼是由虹膜，晶狀體，以及晶狀體後結構的紊亂引起的。瞳孔阻滯是房角關閉最常見的機制，並且阻礙房水由後房引流至前方。房水積聚後房使虹膜彭隆進而造成房角關閉（圖 1）。非瞳孔阻滯機制，例如虹膜高褶是亞洲閉角型青光眼患者房角關閉的重要原因，閉角型青光眼也可以由動態的生理因素變化引起，如擴瞳和脈絡膜滲漏引起周邊虹膜體積改變，也可形成房角關閉。

危險因素

房角關閉的危險因素包括女性，高齡，和亞洲人種（如中國）。房角關閉的眼球往往有著一定生物學特徵，閉角型青光眼眼部主要危險因素包括：一個有著擁擠的眼前段的小眼球，中央淺前房，更厚和位置更靠前的晶狀體，眼軸短。最近通過前段光學相干斷層成像，更多的解剖危險因素被發現，例如前房寬度，面積和體積偏小，大麴率的厚虹膜和更大晶體弧度。

遺傳學

遺傳病因學和流行病學調查結果顯示：一級親屬中有房角關閉的患者，比一般人群有更高的房角關閉風險，解剖危險因素（如前房深度）和種族差異的遺傳高風險也更大。近日，來自 7 個國家超過 20000 名受試者的全基因組關聯研究發現，染色體 8q.3 個新基因位點與閉角型青光眼相關： rs11024102 位於 PLEKHA7 ， rs3753841 位於 COL11A1 （ HGNC ： 2186 ），和 rs1015213 位於 PCMTD1 （ HGNC 之間： 30483 ）和 ST18 （ HGNC ： 18695 ）這表明，開角型和閉角型青光眼是不同的遺傳疾病，相關的遺傳基因不同。

臨床表現及診斷

閉角型青光眼患者的臨床特徵可通過前房角鏡觀察獲得。前房角鏡是一個簡單的，手持式鏡面反射裝置，放置在患者眼睛上後，再通過裂隙燈生物顯微鏡檢查房角（圖 5）。隨著房角鏡動態變化，檢查者能夠確定周邊前粘連（虹膜和小梁之間的粘連）是否存在。房角檢查結果因檢查時光照強度和機械壓迫程度不同而有所不同，前房角鏡檢查主觀性強，可重複性差。

圖 5. 房角像和開角型和閉角型的光學相干斷層成像

在前房角鏡檢查過程中，一個配有稜鏡的透鏡被放置在患者眼睛上，在檢查過程中，檢查者能夠檢查房角結構，進而評估房角關閉是否存在。 A 將箭頭指向接觸鏡上虹膜和房角之間。圖片右側顯示了光學相干斷層掃描捕獲的眼前段影像。箭頭指示處可見小梁。 B 該房角是關閉的，小梁網因虹膜阻滯不可見。在右邊的圖像中，箭頭指示虹膜彭隆; 前房淺右側的虹膜彭隆更明顯。

最近已經開發出可用於客觀地評估房角關閉狀態成像方法。超聲生物顯微鏡就是其一，它可以獲取房角的實時圖像，解析度在 25 微米到 50 微米之間，生物顯微鏡能夠觀測到位置靠後的眼部結構，如睫狀體，晶狀體懸韌帶和前脈絡膜，因此可以用於鑒別閉角型青光眼的具體原因。

生物顯微成像成像過程中，檢查者熟練操作和患者的積極配合是很重要的。眼前段光學相干斷層掃描可以獲取前房（圖 5）的高解析度橫截面圖像。而且不用接觸病眼，利用自動圖像分析軟體可以對眼前段參數快速測量。比較研究發現在房角關閉的診斷應用中，斷層掃描的應用比率要高於前房角鏡。

管理

房角關閉患者的管理取決於疾病所處的分期，以及房角關閉不同機制。房角關閉的一線治療為激光周邊虹膜切開術，通過激光手術在虹膜上形成一個穿過全層孔洞，（圖 6）以消除瞳孔阻滯。這個手術一般在門診即可進行，無明顯的不良反應。虹膜切開術的罕見併發症包括眼內壓瞬間增加，角膜失代償，虹膜後粘連的形成，和激光所致視力障礙。

隨著時間的推移接受虹膜切開術治療眼仍有可能出現眼壓增高，因此，定期隨訪至關重要，研究表明，在疾病早期，虹膜切開術是最有效的治療手段，但一旦出現房角廣泛粘連、以及青光眼性視神經病變，其治療效果會減弱，如果在接受虹膜切開術，並長期的藥物治療後，（包括局部β- 阻滯劑， α2 - 受體激動劑，碳酸酐酶抑製劑，前列腺素類）眼壓仍然居高不下，應該考慮類似的開角型青光眼管理方案。

圖 6 閉角型青光眼治療激光周邊虹膜切開術 C 箭頭指向虹膜的全層孔

急性原發性房角關閉

原發性急性房角關閉是一種眼部急症，需要立即處理以避免患者視功能的嚴重喪失。患者通常出現與視力下降，頭痛，噁心和嘔吐相關的痛性紅眼。角膜由於高眼壓而水腫，瞳孔散大固定，對光反射遲鈍。治療的目的是通過局部和全身用藥快速降低眼壓，以減少高眼壓導致的視神經損害。接著便是虹膜切開術，以減輕瞳孔阻滯。

虹膜切開術能夠挽救約 42 ％到 72％病例免於嚴重的視功能損害，如果眼壓得到及和有效的控制，許多患者甚至可以不出現視盤或視野損害而痊癒，如果傳統藥物治療不良反應不能耐受或者不能控制眼壓，可以考慮進行激光虹膜成形術（周邊虹膜收縮）。如果因為角膜混濁，施行虹膜切開術失敗或困難的，可以考慮虹膜切除手術。對側眼因有出現急性房角關閉的高風險，可以施行預防虹膜切開術。

可疑閉角型青光眼

對於懷疑有房角關閉，但沒有青光眼表現的病人（解剖上窄房角，眼壓及視神經正常），要在不可逆的小梁損害和青光眼性視神經病變出現之前改變眼前段結構。對於高危人群，比如閉角型青光眼的家族史，以及那些有癥狀或體征提示有間歇性房角關閉，那些需要反覆擴瞳檢查（如糖尿病患者），或不能獲得醫療護理或不能定期隨訪的患者。目前的做法是給予預防性虹膜切開術。對於有嚴重視力下降的白內障患者，相較於虹膜切開術，白內障摘除聯合人工晶體植入也可以降低眼內壓，拓寬了房角，從而提高視力。

外科治療

在原發性開角型青光眼，激光和藥物治療後眼壓下降不充分或視神經或視野損害不斷進展時應採取手術治療。如果經過激光和藥物治療患者眼壓仍然過高，尤其是在開角型青光眼進展期，應考慮施行小梁切除術，可以單獨或者聯合晶狀體摘除手術。在晶體源性青光眼，尤其是伴有嚴重的白內障視力下降的患者，可以考慮施行晶狀體摘除手術。最後，青光眼引流植入物可用於治療慢性閉角型青光眼，對於小梁切除術不能有效控制眼壓或者是施行小梁切除術易失敗的開角型青光眼，也可以採用。