文獻精讀 | 絕經後骨質疏鬆

本文要點絕經後骨折和骨質疏鬆很多見，尤其見於高齡女性。髖骨骨折是災難性事件。絕經後骨密度T值≤-2.5的女性，或者有脊柱或髖骨骨折史的女性，或者Fracture Risk Assessment Tool評分提示骨折風險增加的女性，都建議治療。雙磷酸鹽和狄諾塞麥（denosumab）都能降低髖骨、非脊柱和脊柱骨折的風險。雙磷酸鹽通常用於沒有禁忌證女性的一線用藥。特立帕肽（teriparatide）可以降低非脊柱和脊柱骨折。治療中下頜的骨質疏鬆和不典型的股骨骨折也見於報道，但是非常罕見。對於絕大部分骨質疏鬆的女性，治療的收益遠遠超過弊端。在阿倫酸鹽或唑來膦酸治療結束後藥物的收益仍然維持，因此在阿倫磷酸鹽治療5年後或唑來膦酸治療3年後，對於骨折低危的女性，可考慮暫停一段時間的藥物治療。2016年1月21日的NEJM「臨床實踐」欄目以一例74歲的無癥狀白人女性開始，患者10年前有過一次左側橈骨下端骨折（Colles骨折），骨密度提示腰椎T值-2.8，全髖骨-2.5。骨質疏鬆的流行率以骨折或低骨密度（T值≤-2.5）等定義而變化。比如，全美每年發生30萬例髖骨骨折，而低骨密度的女性則有4千萬例。估計50歲的白人女性髖骨骨折的終身風險達15-20%，任何類型的骨質疏鬆性骨折風險達50%。絕經後骨質疏鬆管理的最重要目標是預防骨折，骨密度（BMD）每降低1 SD，骨折風險就增加2-3倍。絕大部分指南建議再65歲前後篩查骨質疏鬆。Fracture Risk Assessment Tool（FRAX）是WHO開發的評估骨折風險的工具（www.shef.ac.uk/frax/），用於預測具體個體10年發生髖骨骨折或嚴重骨質疏鬆性骨折的風險。其應用得到全球專業機構的支持（參加表1）。近期骨折的患者很容易再次骨折。其他高危患者包括甲旁亢、多發性骨髓瘤、營養不良、糖尿病或炎性腸病導致的繼發性骨質疏鬆。對於低BMD或既往骨質史的患者，或考慮進行抗骨質疏鬆的患者，推薦單次檢測維生素D狀態，即便患者正常應用維生素D製劑。一、治療1. 非藥物治療（1）體格鍛煉和修正的高危因素對抗性鍛煉和負重鍛煉能夠增加肌肉質量，並短暫地增加BMD。平衡鍛煉（如瑜伽和太極）可能改善女性平衡，增加肌肉張力，從而降低摔倒風險。此外，評估家庭風險，去除精神類藥物（如果可能的話），應用多學科程序評估高危因素都是預防摔倒的重要策略。其他措施包括諮詢吸煙（降低BMD）和飲酒攝入（增加摔倒風險）等。（2）鈣劑和維生素D補鈣和維生素D治療對於預防骨質疏鬆是有爭議的。單純補充維生素D並不能降低骨折風險，也不能增加BMD。補鈣能否減少骨折的信息非常有限。在WHI研究中，補鈣和維生素D的女性腎結石風險增加17%，可能和過高的補鈣量有關（每天鈣劑1150 mg）。目前標準的推薦建議絕大部分絕經後女性每天總鈣量1000-1500 mg（包括飲食、鈣劑），總維生素D攝入600-800 IU。2. 藥物治療（1）藥物種類分為抗骨質吸收藥物（針對破骨細胞介導的骨吸收）與合成代謝藥物（刺激成骨細胞形成新的骨骼）。每一類藥物都能增加BMD，降低骨折風險。表2是對各類FDA批准用於骨質疏鬆預防和治療藥物的簡介。（2）雌激素和選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）雌激素對於骨細胞、破骨細胞和成骨細胞都有直接的效應，導致骨吸收的抑制和骨成形的維持。低劑量結合雌激素和超低劑量雌二醇都能增加BMD，但是其抗骨折效果尚不明確。非骨骼的藥物風險值得關注，如乳腺癌和冠心病，腦血管病變和血栓。因此雌激素並不是一線的治療骨質疏鬆藥物。SERMs活化不同的組織中的雌激素受體。雷洛昔芬是FDA批准用於治療骨質疏鬆的藥物，但對於非脊柱骨或髖骨沒有效應。長期應用還可以降低乳腺癌風險，但是增加血栓風險。最近，另一類SERM，巴多西酚和雌激素聯合應用已被FDA批准用於絕經後癥狀和預防骨質疏鬆，但未被批准用於治療骨質疏鬆。（3）雙磷酸鹽雙磷酸鹽抑制骨重建，降低骨折風險。總體上藥物使用安全，輕微低鈣血症、肌痛偶爾也會發生。不典型股骨骨折（骨折發生在股骨轉子位置，表現為局部皮質增厚，往往因為輕微損傷而導致，可能是雙側性的）和下頜骨質疏鬆是罕見的兩類不良事件。雙磷酸鹽僅適用於肌酐清除率≥ 35 ml/min以及正常血清維生素D水平的女性。對於血清25羥化維生素D水平較低的女性容易發生低鈣血症的癥狀。有明確胃腸道病變的患者不宜應用口服製劑。口服製劑的另一缺點是依從性差。靜脈製劑可以降低用藥頻率，改善依從性。在阿倫酸鹽或唑來膦酸治療結束後藥物的收益仍然維持，因此在阿倫磷酸鹽治療5年後或唑來膦酸治療3年後，對於骨折低危的女性，可考慮暫停一段時間的藥物治療。（4）狄諾塞麥狄諾塞麥是第一種治療骨質疏鬆的生物製劑，它通過結合RANKL（receptor activator of nuclear factor-κβ ligand），降低破骨細胞的分化，從而抑制骨吸收。它可用於腎功能不全的女性。它也可導致不典型股骨骨折和下頜骨質疏鬆的罕見病例。（5）特立帕肽特立帕肽是一種合成代謝藥物，通過增加骨形成而增加BMD。但是停葯後作用迅速消失，需要繼續應用抗吸收藥物。FDA的黑框警告該葯可能有導致骨肉瘤的風險，在長期應用特立帕肽的嚙齒類中有過報道，但是在人類中僅有一例報道和特立帕肽應用有關。二、未知領域不良反應是影響女性應用抗骨質疏鬆藥物的障礙。總體上在雙磷酸鹽應用者中不典型股骨骨折的風險很低，大約在1/10萬到5/1萬應用者之間。每1000例股骨骨折的患者中大約4-5例為不典型股骨骨折。薈萃分析認為雙磷酸鹽相關的股骨骨折的相對風險為1.7（95% CI 1.2-2.4）。連續應用超過5年風險可能增加。在連續應用阿倫磷酸鹽5年後或唑來膦酸3年後，有學者建議暫停藥物一段時間以降低風險。但這種做法尚未得到充分證據支持。總體上對於骨質疏鬆女性，應用雙磷酸鹽的收益遠遠超過其弊端，每預防100例骨折患者中不到1例會發生不典型股骨骨折（表3）。下頜骨質疏鬆的發生率同樣很低（例雙磷酸鹽應用者）。良好的口腔衛生習慣可以降低相關風險。何時終止治療或重啟治療尚無明確建議。研究發現雙磷酸鹽停葯的維持效應不超過5年，因此重啟治療的時間最好不要超過5年。三、指南重要專業機構的指南參見表1。四、總結和推薦本文開始的患者骨密度低、有骨折史，都是骨質疏鬆的相關因素。作者推薦增加體育活動，避免吸煙和過多酒精攝入，每天總鈣攝入1000-1500 mg，維生素D600-800 IU，並推薦應用抗吸收藥物。如果沒有腎功能異常等禁忌證，雙磷酸鹽作為一線藥物。需要告知患者罕見的可能風險，包括不典型股骨骨折或下頜骨質疏鬆。根據隨訪中BMD測量的結果，和患者討論在5年後暫時中止一段時間的問題。表1. 專業機構有關骨質疏鬆治療的指南*。機構治療誰？非藥物治療藥物治療National  Osteoporosis Foundation（美國）既往髖骨或脊柱骨折的女性，髖骨、腰椎或股骨頸的T評分≤-2.5，或T評分在-1.0至-2.5之間且10年髖骨骨折風險>3%或嚴重骨質疏鬆性骨折風險>20%每天總計（飲食+補充）攝入1200 mg的鈣和800-1000 IU的維生素D，規律的負重鍛煉，預防跌倒策略，肌肉鍛煉，並且避免吸煙和過多的酒精攝入抗骨質吸收藥物和合成代謝藥物，2-5年後再次評估National  Osteoporosis Guideline Group（英國）既往脆性骨折史；如果有高危因素，應用FRAX評估，可以使用或不使用骨密度測量；如果FRAX超過年齡特定的標準即予治療保持活動，並糾正營養缺乏，尤其是鈣、維生素D和蛋白質一線治療：阿倫磷酸鹽；二線治療：伊班膦酸，利塞膦酸，唑來膦酸，狄諾塞麥和雷洛昔芬；特立帕肽僅用於骨折極高危的情況，尤其是脊柱骨折Scientific  Advisory Council, Osteoporosis Canada（加拿大）既往髖骨骨折或脊柱骨折或多發骨折的女性，或T評分≤-2.5；以Canadian Association of Radiologists and Osteoporosis  Canada 2010年工具評估存在風險；如果嚴重骨質疏鬆性骨折的10年風險>20%，即予治療對抗性鍛煉，核心穩定性訓練以及平衡性鍛煉；每天總計攝入1200 mg的鈣和400-1000 IU的維生素D；目標是血清25羥化維生素D水平≥30 ng/ml一線治療：阿倫磷酸鹽，利塞膦酸以及狄諾塞麥用於預防髖骨、非脊柱和脊柱骨折，而雷洛昔芬用於預防脊柱骨質；雌激素用於絕經後癥狀管理並預防高危女性的骨折* FRAX，FractureRisk Assessment Tool.為保持骨質應攝入充分的蛋白質。25-羥化維生素D的血清參考水命沒有一致的標準，其他指南認為≥ 20 ng/ml。表2. FDA批准用於治療和預防骨質疏鬆的藥物*。藥物?使用方法和頻率降低骨折風險的類型副作用用於骨質疏鬆的目的雙磷酸鹽阿倫磷酸鹽口服：35-70 mg/周脊柱，非脊柱，髖骨常見的：舌炎，肌肉骨骼癥狀；罕見的：ONJ，不典型股骨骨折治療和預防利塞膦酸口服：35 mg/周或150 mg/月（淡季或在連續兩天內服用75 mg/天）脊柱，非脊柱，髖骨常見的：舌炎，肌肉骨骼癥狀；罕見的：ONJ，不典型股骨骨折治療和預防伊班膦酸口服：150 mg/周；靜脈：3 mg/3個月脊柱常見的：首劑（靜脈）反應，舌炎，肌肉骨骼癥狀；罕見：ONJ，不典型股骨骨折治療和預防唑來膦酸靜脈：5 mg/年脊柱，非脊柱，髖骨常見的：急性期反應（最常見於首劑後）?，肌肉骨骼癥狀；罕見的：ONJ，不典型股骨骨折治療和預防生物製劑：狄諾塞麥皮下：60 mg/6個月脊柱，非脊柱，髖骨常見的：蜂窩織炎或皮膚反應；罕見的：ONJ，不典型股骨骨折治療代謝合成類：特立帕肽皮下：20 μg/天脊柱，非脊柱常見的：噁心，腿部痙攣；罕見的：高鈣血症，骨肉瘤§治療降鈣素?噴鼻：200 IU/天脊柱鼻塞治療SERM：雷洛昔芬口服：60 mg/天脊柱靜脈血栓栓塞，潮熱，腿部痙攣，噁心治療和預防雌激素‖靜脈血栓栓塞，乳腺癌和心血管疾病風險增加預防結合性馬雌激素口服：0.15-1.25 mg/天脊柱，非脊柱，髖骨17β雌二醇口服：0.025-0.10 mg/天；經皮貼劑：2次/周沒有隨機研究的資料超低劑量17β雌二醇口服：0.014 mg/天沒有資料* ONJ，下頜骨質疏鬆，SERM，選擇性雌激素受體調節劑。口服雙磷酸鹽僅被批准用於每天小劑量預防骨質疏鬆，但是目前這些劑量很少應用。感冒樣癥狀包括發熱，關節痛或頭痛，可能在三分之一的患者中首次應用後發生。輸注後癥狀持續不會超過3天。§對於骨肉瘤的風險有個黑框警告，在長期應用特立帕肽的嚙齒類中有過報道，但是在人類中僅有一例報道和特立帕肽應用有關。在歐洲降鈣素不再被批准用於骨質疏鬆的治療。‖替勃龍具有雌激素活性，在歐洲被批准用於絕經後骨質疏鬆的治療。表3. 為了以防一例骨折而需要雙磷酸鹽治療3年的患者數目，以及一次不典型股骨骨折發生的假設數目。變數需要3年治療的患者數目每1000例患者可以預防的事件骨折類型任何非脊柱骨折，包括髖骨骨折3529髖骨9011脊柱骨折（形態學的）1471任何類型的骨折100能夠導致損傷的患者數目（治療3年）每治療1000例女性發生的不典型股骨骨折相關數目（治療3年）不典型股骨骨折的相對風險1.243.3000.021.712,4000.082.46,2000.1611.88001.25文獻引自：Solomon CG,Black DM, Rosen CJ. Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med. 2016;374(3):254-262.
推薦閱讀：