中國專家建議：新型口服抗凝葯在非瓣膜病房顫的應用

近日，中華心血管病雜誌血栓循證工作組發布了《非瓣膜病心房顫動患者應用新型口服抗凝藥物中國專家建議》，建議全文刊登在5月的《中華心血管病雜誌》上。

一、新型口服抗凝葯與華法林比較的利弊

總體上，與華法林比較，新型口服抗凝葯（NOAC）的共同優勢是固定劑量、無需常規監測凝血、藥物和（或）食物相互作用很少，顱內出血併發症減少等。但是，NOAC也存在某些不足，如半衰期短，停葯後失效快，導致藥物依從性要求高；腎功能不全患者需要調整劑量；尚無常用方法評估抗凝強度；無特異性拮抗劑；目前價格較高等。

歐洲心房顫動診治指南建議所有具有抗凝適應證的非瓣膜病房顫患者，經過評估血栓和出血風險後均應優先選擇NOAC。鑒於上述證據本建議推薦下列情況下優先使用NOAC：（1）不能或不願接受華法林治療的患者，包括不能或不願監測INR；（2）未經過抗凝治療的患者；（3）以往使用華法林出現出血或INR不穩定的患者。

二、新型口服抗凝葯的藥理學特性

NOAC口服後起效快，半衰期短，每日1次或每日2次服藥，部分通過腎臟清除，腎功能不全患者需要減量。

表1 NOAC的藥物代謝動力學特點

儘管與華法林比較，目前所知與NOAC存在相互作用的藥物很少，但是仍然需要密切關注合併用藥。在中國合併應用中藥的患者較多，目前還不清楚中藥是否與NOAC存在相互作用，聯合用藥需謹慎。

多種抗心律失常藥物對p-糖蛋白有影響，如維拉帕米平片與達比加群酯同服，使達比加群酯的血葯濃度增加180％，但服藥間隔超過2h則影響不大。維拉帕米緩釋片使達比加群酯血葯濃度增加60％，與依度沙班也存在類似的相互作用。此外，達比加群酯不能與決奈達隆同服，胺碘酮輕微增加達比加群的血葯濃度，但是無需調整劑量。

NOAC與其他抗血小板、抗凝及非甾體類藥物也會增加出血風險，尤其需要注意NOAC與雙聯抗血小板藥物的聯合應用。

與空腹服藥相比，進食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度，因此利伐沙班應與餐同服。達比加群酯的吸收受到胃腸道酸性環境的影響，抑酸藥物可能輕微降低其生物利用度，但無臨床意義。

表2 與NOAC合併用藥的建議

三、新型口服抗凝藥物與凝血檢測

服用NOAC無需進行常規凝血監測。但是在某些特殊情況下可能需要定量評價NOAC的抗凝作用，如急診手術、嚴重出血或血栓事件、合併用藥、可疑過量等。NOAC對凝血指標影響的最大程度出現在其到達血漿峰濃度時，大約存服藥後2~4 h。此外，應該估算不同患者NOAC的半衰期，如不同腎臟功能患者的達比加群半衰期差異很大。需要注意的是，明確服藥時問與凝血指標的采血時間十分重要。

（1）特異性定量指標

定量評價NOAC抗凝強度的實驗室指標在臨床中並非常規。INR不適於監測NOAC。蝰蛇凝血時間可定量評估達比加群的話性，如蝰蛇凝血時間升高3倍提示出血風險增加。稀釋的凝血酶時間與達比加群的血漿濃度呈直線相關。但是，遇到急診手術時，還不清楚安全的稀釋凝血酶時間界值。顯色底物法抗xa因子活性可評估利伐沙班和阿哌沙班的血漿濃度。但是，還不清楚提示出血或血栓危險升高的界值。稀釋PT或調整PT可以定量評價因子Xa抑製劑的抗凝作用。

（2）對常規凝血指標的影響

達比加群酯：活化的部分凝血酶原時間（APTT）可以定性評價達比加群的水平和活性，但不同APTT試劑的敏感性差異很大。對於服用達比加群酯150 mg、2次/d的患者，峰濃度APTT大約為對照的2倍，給葯後12 h APTT約為對照的1.5倍。因此，如果達比加群谷濃度時APTT超過正常上限2倍，提示出血風險增加。達比加群酯對PT或INR的影響很小。

Xa因子抑製劑：不同因子xa抑製劑對PT和APTT的影響變異度極大，尤其是APTT，還與不同檢測試劑有關。利伐沙班劑量依賴性延長PT，而阿哌沙班對PT的影響較弱。目前臨床上常用的檢測PT方法為比濁凝固法，其與因子Xa抑製劑血葯濃度的相關性差，但若PT延長超過2倍時提示出血風險增加。Ne Oplastin Plus方法的檢驗試劑國際敏感度指數較高，與利伐沙班血漿濃度相關性更好，呈劑量依賴性。

四、NOAC適應證和劑量推薦

（1）NOAC的適應證

3期臨床研究中NOAC均與調整劑量華法林（INR 2～3）進行了非劣效比較，其中達比加群酯和依度沙班的研究有2個劑量組。所有研究均人選了伴有至少一項卒中危險因素的非瓣膜病房顫，但入選患者的危險評分略有差異，利伐沙班和依度沙班研究中房顫患者的平均評分較高。4項研究均證實NOAC預防血栓栓塞事件的作用至少不劣於華法林（表3）。

表3 NOAC在非瓣膜病房顫3期臨床研究的主要特徵比較

薈萃分析顯示，低劑量組NOAC出血發生率更低，但是預防卒中事件較高劑量組稍遜。因此，應根據患者特點選擇恰當劑量。為減少出血風險，某些患者應該選擇低劑量，如HAS—BLED評分較高（≥3分）、高齡（≥80歲）、腎功能不全[肌酐清除率（CrCl）：30～50 mL/min]、合併用藥等。

總之，所有適合抗凝治療的患者均可考慮給予NOAC，但還需考慮腎功能、患者依從性等實際問題。在充分評估出血風險的前提下，建議CHADS2評分1分以上的患者均可選擇NOAC。

存在藥物過敏史、嚴重腎功能異常或肝功能異常、合用具有明顯相互作用的藥物、活動性出血的患者均為NOAC的禁忌證。

（2）劑量推薦

達比加群酯：達比加群酯150 mg、2次/d適用於出血危險低的患者。達比加群酯110 mg、2次/d適用於出血風險較高的患者，如：HAS—BLED評分≥3分、年齡≥75歲、中度腎功能不全（CrCl 30～50 ml/min）、聯用相互作用的藥物等（表2）。

利伐沙班：建議多數患者使用利伐沙班20 mg、1次/d。下列患者可選擇利伐沙班15 mg、1次/d：高齡、HAS-BLED評分≥3分、CrCl 30～49 ml/min的患者；對CrCll 5～29 ml/min患者，抗凝治療應慎重，如需要可給予15 mg、1次/d。ROCKET-AF研究利伐沙班劑量為20 mg，但是，日本批准的利伐沙班劑量為15 mg，中國台灣批准劑量為15～20 mg。

阿哌沙班：阿哌沙班推薦劑量是5 mg、2次/d，滿足以下情況中任意2項的患者，推薦使用阿哌沙班2．5 mg、2次/d：年齡≥80歲；體質量≤60 kg；血清肌酐≥132．6umol/L。

（3）NOAC的選擇

NOAC相互之間的間接比較結果並不一致，況且這些研究並沒有經過統計學校正，不同研究入選患者的特徵差異很大，對照組華法林的INR控制質量也不同。在缺乏藥物之間直接比較研究的情況下，很難對不同NOAC作出推薦。可以依據患者特徵、藥物耐受性、費用等因素個體化選擇藥物。

五、新型口服抗凝治療的長期管理

儘管NOAC與華法林比較有優勢，但是對長期服藥患者仍然需要進行規範的管理，否則難以保證最佳的長期臨床效果。與華法林比較，NOAC半衰期較短，漏服後抗凝作用很快會消失，因此保證長期治療的依從性至關重要。

（1）治療前準備

治療前，先要評估抗凝治療的風險與獲益，對所有患者進行CHADS7評分以及HAS-BLED評分，是否具備抗凝適應證及是否可選擇NOAC。CHADS，評分為：心力衰竭/左心室功能不全、高血壓、糖尿病、年齡≥75歲各計1分，卒中/短暫性腦缺血發作/血栓栓塞計2分。

歐洲指南推薦採用CHA2：DS2一VSC評分從而找到真正低危的患者。CHA2 DS2-VSC評分：心力衰竭/左心室功能不全、高血壓、糖尿病、血管疾病、年齡65～74歲、女性各計1分，年齡≥75歲、卒中/短暫性腦缺血發作/血栓栓塞各計2分。目前，鑒於國內抗凝治療還未被廣泛接受，本建議仍然推薦CHADS2評分。

同時要考慮到合併用藥，如患者是否正在服用某些可能具有相互作用的藥物，是否能夠停用。必要時還要考慮合用質子泵抑製劑以減少消化道出血風險。給葯前需評價患者的血紅蛋白及肝、腎功能。確定使用NOAC後，要向患者充分強調用藥依從性的重要性。此外，醫生需要為患者制定隨訪方案，給每個患者發放治療隨診卡片。

（2）隨訪

所有患者應該至少每3個月進行1次專門的隨訪，由有經驗的醫生或在專業門診進行。

每次隨訪應該收集下列重要信息：（1）服藥依從性，最好能檢查患者帶回的藥物包裝。（2）合併用藥情況，包括處方、非處方葯以及中藥。（3）血栓栓塞併發症，包括中樞神經系統、外周血管及肺循環。（4）詢問任何可能的不良反應，重點是出血。（5）詢問出血事件，發生輕微出血的患者不要輕易停葯或減量，如較為頻繁或影響患者的生活質量，需要個體化處理。（6）實驗室檢測：每年檢測1次血紅蛋白及肝、腎功能。每1～3個月檢測1次尿便潛血。

隨訪周期需要根據患者服用NOAC的種類、出血風險及腎功能情況確定，如服用達比加群酯的老年患者可能需要更加嚴密的監測腎功能。如患者CrCl 30～60 ml/min應該每6個月監測1次，CrCl 15～30 ml/min的患者每3個月監測1次。發生任何可能影響患者肝臟和腎臟功能的情況時，隨時監測。

因半衰期短，NOAC在停葯後12～24 h抗凝作用將大大減低，因此患者依從性對抗凝治療至關重要。

以下建議有助於提高患者的依從性：

（1）選擇每日給葯1次的NOAC比每日2次的依從性更好；

（2）重視患者和家屬教育：例如發放宣傳頁、隨訪卡和建立患者俱樂部等形式；

（3）制定嚴密隨訪計劃，專業門診隨訪；

（4）考慮患者意見，如能夠定期監測INR，可繼續使用華法林；

（5）採取輔助措施，如簡訊提醒等，網路藥學資料庫，由藥師參與；

（6）經過各種方法仍然依從性差的患者，可轉為華法林治療。

六、不同口服抗凝藥物的轉換

不同抗凝藥物轉換過程中需要注意保證抗凝不中斷的前提下，盡量減少出血風險。

1．從華法林轉換為NOAC：停用華法林後監測INR，當 INR<2.0時，立即起用NOAC。

2．NOAC轉換為華法林：從NOAC轉換為華法林時，兩者合用直至INR達到目標範圍，需注意：合用期間監測INR的時間應該在下一次NOAC給葯之前；NOAC停用24 h後監測INR值來確保華法林達到目標強度；換藥後1個月內密切監測以確保INR穩定（至少3次INR在2～3）。

服用達比加群酯的患者，因其主要通過腎臟代謝，應該根據腎功能評估給葯時間。CrCl≥50 ml/min的患者，給予華法林3d後停用達比加群酯；Crcl 30～50 m1/min的患者，給予華法林2d後停用達比加群酯；CrCl 5～30 ml/min的患者，給予華法林ld後停用達比加群酯。

3．NOAC之間轉換：NOAC從一種轉換為另一種時，在下次服藥的時間，即可開始服用新的NOAC，腎功能不全患者可能需要延遲給葯。

4．NOAC與肝素之間的轉換：從注射用抗凝藥物轉換為NOAC，普通肝素停葯後即可服用NOAC，低分子肝素則在下次注射時服用NOAC。從NOAC轉換為注射用抗凝藥物時，在下次服藥時給予注射用抗凝藥物。慢性腎臟疾病患者NOAC半衰期延長，需延遲給葯。

5．抗血小板藥物轉換為NOAC：阿司匹林或氯吡格雷停葯後即可服用NOAC。

七、藥物過量或漏服

劑量錯誤在日常實踐中很常見，建議患者使用分藥盒，以減少漏服或過量。

1．漏服：漏服後不建議劑量加倍。對於每天1次給葯的NOAC，如果發現漏服距下次服藥時間大於12h，補服1次劑量，如果發現漏服距下次服藥時間<12h，按下次服藥時間服用；對於每天2次給葯的NOAC，發現漏服距下次服藥時間>6 h，補服1次，發現漏服距下次服藥時間<6 h，按下次服藥時間服用。

如患者不確定是否服藥：對於每天1次給葯的NOAC，服用當日劑量，次日按原計劃服用；對於每天2次給葯的NOAC，按下次服藥時間給葯。

2．過量：如患者誤服雙倍劑量，每天1次給葯的NOAC，次日正常服用；對於每天2次給葯的NOAC，跳過當日第2次劑量，次日按原劑量服用。如服藥過量時，應該根據劑量給予相應的處理，可能需要住院監測或者採取緊急措施。藥物過量會導致患者出血風險增加。處理原則首先要評估是否有出血。

處理：

（1）服藥後短期內可給予口服活性炭（常規劑量30～50g）以減少吸收。

（2）可疑過量時，可檢測有關凝血指標。

（3）目前沒有針對NOAC的特異性拮抗劑。NOAC半衰期較短，無出血的患者，可嚴密觀察。

（4）如需逆轉抗凝作用或者某些患者藥物代謝較慢（腎功能不全），處理方法同出血併發症的處理。

八、出血併發症的處理

NOAC合併嚴重出血尤其是顱內出血的風險低於華法林。由於所有NOAC無特異性拮抗劑，也無常用定量評價的實驗室檢測方法，對於出血的處理還需隨著NOAC的廣泛使用而逐步積累經驗。重要的是，NOAC半衰期短，停葯後12～24h抗凝作用基本消失。

因此，要了解患者最後一次服藥的時間和劑量，以及可能存在的影響藥物代謝動力學的因素，如腎臟功能、合併用藥等。

1．非致命性出血：一般輔助性措施包括：停葯、壓迫止血、外科手術止血，給予補液和血液動力學支持治療，保證足夠的容量和血小板計數正常。服用達比加群酯的患者發生出血，應該充分利尿，透析有效，但是經驗不多。但透析對清除因子Xa抑製劑可能無效。

2．致命性出血：通常指重要臟器的嚴重出血，如顱內出血。基於為數不多的動物實驗和體外研究證據，致命性出血的患者可考慮輸注濃縮凝血酶原複合物（劑量為20~30 U/kg，可重複l~2次）或活化的凝血酶原複合物。重組因子Ⅶa的療效還有待評價。

還可考慮給予抗纖溶劑和去氨加壓素。新鮮冰凍血漿對於逆轉抗凝作用不大，但是可用於容。傳統抗凝藥物的特異性拮抗劑對於逆轉NOAC無益，如維生素K和魚精蛋白。發生出血後，應有相關多學科聯合會診進行治療決策，包括心血管內科、急診科和血液科等。

九、腎功能不全患者NOAC的劑量推薦

十、擇期手術前根據手術出血風險和腎功能NOAC停葯時間

十一、經導管射頻消融

對於需要進行射頻消融手術的患者，可於術前12～24小時停用NOAC，術中ACT監測下進行肝素化，手術完成拔除鞘管後當晚或次日恢復使用NOAC。

十二、外科急診手術

對於行急診手術的患者，應停用NOAC，如果手術可以推遲，至少在末次給葯12h（最好為24h）後進行手術；如果手術不能推遲，術前需要評估出血風險與手術緊急性和必要性。

十三、房顫復律治療

目前尚無接受NOAC治療的房顫患者進行復律的前瞻性研究數據。3期臨床研究亞組分析提示：NOAC與華法林相比，聯合經食道超聲（TEE）的復律治療患者兩組卒中風險無差異。如果患者服用NOAC依從性好，復律是安全可靠的，否則可考慮術前TEE。房顫超過48小時的患者復律前至少進行3周口服抗凝治療，復律後至少治療4周。

小 結

新型口服抗凝藥物（NOAC）克服了華法林的很多缺點，近期大規模臨床研究證實其在非瓣膜病房顫患者具有更好的風險/獲益比。但是，新型口服抗凝藥物僅在有限的非瓣膜病房顫患者中進行了評價，瓣膜病房顫沒有證據，在非瓣膜病房顫治療中還有一些臨床問題尚未明確。臨床醫生需要掌握這些藥物的藥理學特點以及特殊情況下的處理，才能保證在臨床實踐中合理使用。

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