抗生素的合理使用

1928年，英國細菌學家弗萊明發明了青黴素，這是人類醫學科學發展史上的一個重大的里程碑。80多年來，以青黴素為代表的抗生素，從病魔手中挽救了數以萬計的生靈，為人類健康立下了不朽的功勛。直到今天，抗生素仍然是人們抵抗各種病菌的有力武器。近年來，由於對抗生素的過分依賴和濫用，使抗生素在治病的同時，又成為威脅人類健康的「隱形殺手」而引起社會的嚴重關注。

一、觸目驚心的耐葯菌

21世紀人類將面臨三大病原微生物的威脅：耐多葯結核菌、艾滋病病毒、醫院感染的耐葯菌株，且耐葯菌的發展速度令人觸目驚心。

二十年代，醫院感染的主要病原菌是鏈球菌，而到了九十年代，產生了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、腸球菌，耐青黴素的肺炎鏈球菌、真菌等多種耐葯菌。喹諾酮類抗生素進入我國僅僅30多年，但耐葯率已經達到60%～70%。大量耐葯菌的產生，使難治性感染越來越多，條件致病菌感染的機會越來越多，治療感染性疾病的費用越來越高。如肺炎鏈球菌，過去對青黴素、紅霉素、磺胺等藥品都很敏感，現在幾乎「刀槍不入」。綠膿桿菌對阿莫西林、西力欣等8種抗生素的耐藥性達100%，肺炎克雷伯菌對西力欣、復達欣等16種高檔抗生素的耐藥性高達51.85%～100%。而耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)除萬古黴素外已經無葯可治。多重耐葯菌引起的感染對人類健康造成了嚴重的威脅，濫用抗菌素已經使人類付出了沉痛的代價。

20世紀50年代在歐美首先發生了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染，這種感染很快席捲全球，形成世界大流行，有5000萬人被感染，死亡達50多萬。 人類與致病菌的較量從未休止，致病的病原菌與消滅病原菌的抗生素是一對永恆的矛盾。從細菌的耐葯發展史可以看出，在某種新的抗生素出現以後，就有一批耐葯菌株出現。醫學工作者開發一種新的抗生素一般需要10年左右的時間，而一代耐葯菌的產生只要2年的時間，抗生素的研製速度遠遠趕不上耐葯菌的繁殖速度。

目前，臨床上很多嚴重感染者死亡，多是因為耐葯菌感染，抗生素無效。許多專家憂心忡忡地說：「抗生素的濫用將意味著抗生素時代的結束」。人們不能不擔心在不久的將來，會有一種對所有抗生素都具有耐藥性的細菌出現，也就是說人類將重新回到上個世紀二十年代之前沒有抗生素的年代，這將是人類的悲劇。

二、濫用抗生素誰之過

儘管合理使用抗生素也會產生耐葯菌，但至少可以延緩耐葯菌的發展速度。在美國，買一支槍非常容易，而買一支抗生素卻非常困難。抗生素是嚴格控制的處方葯，醫生亂開處方會受到處罰，患者必須持處方才能購買到抗生素。而在我國，人們到藥店很隨便就可以買到抗生素藥品，濫用抗生素十分普遍。在我國導致濫用抗生素有多方面的原因：

1． 濫用抗生素現狀

目前我國濫用抗生素的現象十分普遍，流行病學調查發現：我國住院病人抗生素使用率達60%～80%，新生兒病房抗生素使用率甚至達100%。長期濫用抗生素引發日益嚴重和廣泛的細菌耐葯，尤其是多重耐葯菌株大量出現。據統計，常見致病菌的耐葯率已達30%～50%，且以每年5%的速度增長，控制濫用抗生素已刻不容緩。

2．抗生素濫用的原因

2．1 醫生的原因      雖然每一個醫生對抗生素都有處方權，但並不是每一個醫生都懂得合理使用抗生素。有的醫生對使用抗生素適應症掌握不嚴，在臨床上不重視病原學檢查，僅憑經驗使用抗生素。有的不了解各類抗生素的葯代動力學特點，在給藥劑量、給葯途徑及間隔時間等方面很不規範。個別醫生在經濟利益的驅動下，違背職業道德，給患者開許多根本不需要的高檔抗生素，不僅加重了患者的負擔，更主要的是給患者的身體造成了新的傷害，加速了耐葯菌的產生。

①病毒感染濫用抗生素：上呼吸道感染90%以上為病毒感染，抗生素對病毒無效。目前一種十分不良的傾向是凡上呼吸道感染都給予抗生素，包括流行性腮腺炎、水痘、帶狀皰疹也普遍應用抗生素治療。

②無適應症濫用抗生素：感冒後咳嗽遷延不愈，可能是由於氣道反應增高等原因所致，往往長時間應用多種抗生素仍無效，支氣管哮喘發作誘因不都是細菌感染，病人往往常規應用抗生素。應用抗生素的指征應是發熱、白細胞增高和黃膿痰，沒有指征不能應用抗生素。

③預防性應用抗生素過濫：心力衰竭、休克、腎病綜合征、血液病等普遍預防性應用抗生素，以上疾病預防用藥並無效果，反而可能引起耐葯菌感染。

④選用抗生素求新、求貴、求廣譜：有些臨床醫生錯誤地認為，抗生素愈新、價格越貴、抗菌譜愈廣療效愈好，選用抗生素求新、求貴、求廣譜。這種用藥方法忽略了新、老各類抗生素的作用特點及同類品種抗生素之間的差別。以頭孢菌素為例，對於革蘭陰性桿菌，特別是產酶耐葯陰性桿菌引起的重症感染，頭孢菌素是愈新愈好，第三代頭孢菌素的抗菌作用明顯超過第二代和第一代；但對耐葯金黃色葡萄球菌引起的感染，第三代頭孢菌素療效卻不及第一代和第二代。因此不是任何情況下新品種抗生素都優於老品種。不加選擇地將第三代頭孢菌素作為常用抗生素應用，必然會誘導產生對多種第三代頭孢菌素交叉耐葯的細菌。一旦這種耐葯菌引起嚴重感染，則病情難以控制。故臨床醫生若選用廣譜抗生素偏多而依據不充分，不僅殺傷非致病菌，且可使細菌為了適應環境而產生的耐藥性迅速蔓延。

⑤無指征聯用抗生素：當前無指征聯用抗生素的情況十分普遍，不合理的聯用藥不僅不增加療效，反而降低療效，容易發生二重感染，增加不良反應及增加耐藥性細菌產生的機會。

⑥經驗治療太多：臨床醫生使用抗生素前送檢相應標本做微生物檢查過少，采標本檢查的不到應用抗生素的1/10。我國許多醫療單位細菌培養和葯敏試驗嚴重滯後於臨床，加之臨床取樣不能按常規操作，結果不準確，使其不能給臨床準確提供病原學依據，醫生使用抗生素只能憑經驗試探性用藥。

⑦對抗生素不切實際的期望：醫生認為患者期望得到抗生素治療，如果沒有為患者開出抗生素處方會對醫患關係產生負面影響，然而很少一部分患者能意識到抗生素與微生物耐藥性之間的關係。一些研究表明，醫生可能高估患者對抗生素治療的期望，這種對患者期望值的判斷是影響處方行為的一個重要因素。大多數醫生認為窄譜抗生素的價格便宜而且副作用較小，對於上呼吸道感染的患者，每年接受1～2次的抗生素治療不僅可以節約費用而且副作用小，但事實上，每年抗生素處方量均會超過以上次數。

2．2 患者的原因

患普通感冒的患者，要求開抗生素，要求輸液，而絕大多數感冒都是病毒性感染，對免疫功能正常者，根本不需要抗生素，因為抗生素可以殺死病菌，卻不能殺滅病毒。感冒是自限性疾病，自身產生抗體可以中和病毒而痊癒。但我國許多人缺乏醫學知識，對濫用抗生素的危害知之甚少，門診時經常有患者點名要抗生素，而且越貴越好，越高檔越好，也是造成濫用抗生素的原因之一。

2．3 社會的原因

在國外，抗生素藥品是不允許作廣告的。在我國，藥品生產企業為了追求利潤，在大眾媒介大量刊播抗生素廣告，言過其實，誇大其治療作用，極大地誤導了患者，致使很多患者「跟著廣告走」，對濫用抗生素起了推波助瀾的作用。另外，個別地方的養殖業濫用抗生素，在雞、鴨等飼料中摻雜抗生素，有的養魚戶為了減少魚病發生，建魚塘時在塘底撒上一層喹諾酮類抗生素。一方面動物、禽類體內殘留的抗生素會轉移到人體，另一方面，動物、禽類產生的耐葯菌也會傳播給人類。國際上是嚴格禁止人畜共用相同抗生素的，動物產生耐藥性後，它的耐葯質粒通過接觸可很快傳播給人類。

三、合理使用抗生素要走出誤區

誤區1．抗生素可以預防感染     某患者做腰椎間盤突出手術，為預防感染，醫生給他用了大劑量的抗生素，引起腹瀉。醫生又用抗生素止瀉，結果腹瀉越來越厲害，生命垂危，結果是由於濫用抗生素導致的「抗生素相關性結腸炎」。立即停用抗生素並採用生態平衡治療，病情很快得到控制。抗生素只能用於治療敏感性細菌引起的感染，起不到「防患於未然」的作用。用抗生素預防感染，等於給細菌打預防針，誘導細菌的抗藥性。不當使用抗生素會造成人體菌群紊亂，誘導其它的疾病。所有醫務人員都應該有一個強烈的意識：使用抗生素的過程，就是培養耐葯菌株的過程，每用一次抗生素，就產生10%的耐葯率。所以，要預防感染，首先就要控制抗生素的使用。

誤區2．抗生素可以外用     不少外科醫生經常把抗生素配成液體沖洗傷口，有的在術後向傷口內撒抗生素粉劑，不少患者用利福平點眼......這些都是很不正確的。抗生素教科書規定的非常明確，所有生物合成類抗生素、沙星類抗生素以及用於治療重症感染的抗生素，是不可以外用的。利福平是治療結核病的首選藥品，國外對利福平的使用控制非常嚴格，嚴禁外用，否則取消醫生資格。而我國不少醫生用利福平給患者點眼，由於利福平的廣泛使用，耐藥性明顯提高。據世界衛生組織的一項調查，我國結核菌耐葯率高達46%，結核病發病人數居世界第二，三分之一的人感染有結核菌，感染人數超過4億。儘管有多種原因，但不能說與利福平的濫用毫無關係。

誤區3．廣譜抗生素比窄譜抗生素效果好     所有的病人都希望藥到病除，特別是對抗生素的療效有著過高的期望。專家認為，抗感染的治療是一個循序漸進的過程，對急性感染，抗生素一般要用3－5天。有不少病人急於求成，使用一天後感到癥狀沒有明顯好轉，就誤以為無效，要求醫生用其它抗生素或增加使用其它抗生素。在門診和臨床上經常看到一個普通的感冒用幾種抗生素的現象，不僅增加了患者的負擔，更主要的是增加了細菌的耐藥性，造成了二重感染。抗生素使用的原則是能用窄譜的不用廣譜的，能用低級的不用高級的，用一種能解決問題的就不用兩種。只有病原菌不明的重症感染、同時感染兩種以上病菌或者細菌對抗生素產生耐葯時才聯合使用，輕度或中度感染一般不聯合使用抗生素。

誤區4．新的抗生素比老的抗生素好     不少人喜歡跟著廣告用藥，認為抗生素「越新越好」，「越貴越好」，「越高級越好」。常看到有的患者到醫院後點名要廣告上的葯，要價格貴的葯。其實每種抗生素都有其自身的特性，優勢劣勢各不相同，一般要因病、因人選擇，堅持個體化給葯。比如紅霉素是老牌抗生素，價格很便宜，它對於軍團菌和支原體感染的肺炎具有相當好的療效，而像價格非常高的碳青黴烯類的抗生素和三代頭孢菌素卻對這些病沒有什麼療效。一般來說，一種新的抗菌素研製出來，具有它的先進性，但並不是說所有的新葯就一定比老的好。關鍵還是看對不對症。有的老葯藥效比較穩定，價格也便宜，人們不經常使用反而可能更敏感。

誤區5．抗生素是消炎藥     多數人將抗生素等同於消炎藥，誤以為抗生素可以治療一切炎症。實際上抗生素僅適用於由細菌引起的炎症，而對由病毒引起的炎症，如病毒性感冒或哮喘病人的變態反應性炎症沒有效。倘若對非病原菌感染所致的無菌性炎症也採用抗生素治療，那麼不但無益反而有害，人體內存在大量正常有益的菌群，這些菌群有互相制約的作用，所以才能保持體內的微生態平衡，以防止某一種細菌繁殖生長過盛而發生疾病。如果用抗生素治療無菌性炎症，這些藥物進入體內後將會敵我不分，亂殺無辜，反而壓抑和殺滅了人體內有益的菌群，引起菌群失調，造成抵抗力下降，招致其它疾病的發生。日常生活中經常發生的局部軟組織的瘀血、紅腫、疼痛，過敏反應引起的接觸性皮炎、藥物性皮炎以及病毒引起的炎症等，都不宜使用抗生素來進行治療。

四、怎樣做到合理使用抗菌素

我們常說合理使用抗生素，所謂「合理」，其含義極廣，通常是指哪些情況應該使用抗生素，哪些情況不該使用抗生素；對某種感染、某種細菌選擇哪一種抗生素；什麼情況應該選用兩種抗生素的聯合以及哪兩種聯合為佳。事實上，我們雖然選用了所謂合理的抗生素，但臨床效果卻往往並不盡人意，因而廣義的說合理使用抗生素不僅要從細菌的敏感性考慮，還應從藥物的藥效學特徵、葯代動力學、藥物穩定性等多方面考慮。當然患者的依從性以及藥物經濟學也是必不可少的考慮因素。

1．從細菌的敏感性考慮：這是臨床醫師在選用抗生素時首先考慮的因素。

1．1 抗生素的分類

1．1 ．1 根據抗生素的化學結構進行分類：

（1） β-內醯胺類：包括青黴素類和頭孢菌素類，其分子結構中均含有β-內醯胺環。近年來又有較大發展，如硫酶素類（thienamycins）、單內醯環類(monobactams)，β-內醯胺酶抑製劑(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青黴素類(methoxypeniciuins)等。

（2） 氨基糖苷類：包括鏈黴素、慶大黴素、卡那黴素、妥布黴素、丁胺卡那黴素、新黴素、核糖黴素、小諾黴素、阿斯黴素等。

（3） 四環素類：包括四環素、土霉素、金黴素及強力黴素等。

（4） 大環內脂類：包括紅霉素、白黴素、無味紅霉素、乙醯螺旋黴素、麥迪黴素、交沙黴素等。

（5） 林可黴素類：林可黴素、氯林可黴素、克林黴素。

（6） 多肽類抗生素：萬古黴素、去甲萬古黴素、多粘菌素等。

（7） 醯胺醇類抗生素：氯黴素、磷黴素、甲碸黴素。

（8） 氟喹諾酮類化合物：環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。

（9） 磺胺葯：磺胺嘧啶、柳氮磺胺吡啶、復方磺胺甲惡唑。

（10）抗結核類抗生素：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪醯胺。

（11）抗真菌抗生素：灰黃黴素、酮康唑、氟康唑。

（12）抗腫瘤抗生素：如絲裂黴素、放線菌素D、博萊黴素、阿黴素等。

（13）具有免疫抑制作用的抗生素：如環孢黴素。

不同種類的青黴素以及不同的頭孢菌素抗菌譜各不相同，如有作用於革蘭陽性(G＋)、革蘭陰性(G-)球菌的青黴素G、青黴素V；有耐青黴素酶的苯唑西林；有廣譜的氨苄西林、阿莫西林；有對綠膿桿菌有活性的羧苄西林；亦有主要作用於G-菌的替卡西林。第一、二、三代頭孢菌素類因其對G-菌產生的β-內醯胺酶的穩定性程度不同而作用各不相同，對於G+球菌包括金黃色葡萄球菌(金葡菌)在內，第一代頭孢菌素作用優於第二、三代，而對於G-桿菌來說則第三代頭孢菌素勝於第一、二代。氨曲南對腸桿菌與其他G-桿菌、綠膿桿菌有效，而對G+菌、厭氧菌無活性。亞胺培南對β-內醯胺酶高度穩定，但對金葡菌常耐葯。氨基糖甙類抗生素抗菌譜廣、抗菌活性強，對大多數的G+、G-菌以及結核桿菌有效。大環內酯類抗生素抗菌譜較窄，主要作用於G+菌和G-球菌，但對支原體、衣原體及軍團菌有效，目前臨床上亦廣為應用。喹諾酮類抗菌譜廣、抗菌活性強，對多種耐葯菌株有抗菌活性，但由於其對幼齡動物的軟骨損害，在兒科應謹慎應用。因此，抗生素無高級、低級之分，只有細菌對其敏感不敏感之分，臨床上應根據不同細菌的感染選用相應敏感的抗生素。目前臨床上亦經常發生選用了針對性的抗生素甚至已加大劑量，療效並不滿意，是否劑量愈大殺菌能力愈強、用藥間隔愈短愈好呢？我們不得不考慮藥效動力學的因素。

1．1 ．2  抗生素的作用機制

（1） 干擾病原微生物細胞壁的合成：如磷黴素、萬古黴素、青黴素、頭孢菌素，且均為「繁殖期快速殺菌劑」；

（2） 損傷細菌的細胞膜：如多黏菌素、多烯類抗生素、米唑類抗真菌葯等，通過影響細胞膜表面活性、改變通透性、抑制生物細胞脂質的生物合成；

（3） 影響菌體的蛋白質合成：核糖體30S亞基：氨基甙類、四環素類；核糖體50S亞基：大環內酯類、林可黴素類、氯黴素類；

（4） 抑制核酸合成：喹諾酮類抑制DNA旋轉酶、呋喃類破壞DNA鏈；

（5） 抑制細菌的葉酸代謝：磺胺類；

（6） 抑制結核環酯酸的合成：抗結核葯。

2．從藥效動力學的因素考慮：藥效動力學是研究藥物對機體的作用、作用原理以及作用規律的一門分支學科。臨床醫師十分注重因不同的作用原理而產生的抗生素之間的相互作用，如協同、累加、拮抗和無關等情況，事實上藥物的劑量、劑型、給葯途徑與用藥方案等均可影響藥效，選擇合適的劑量、給葯途徑以及用藥方案以達到最佳療效也是十分重要的。就抗生素而言，根據藥效動力學特點按其殺菌活性及持續效應可大致分為三類：

第一類：濃度依賴性殺菌並具有抗菌後效應特性者：如氨基糖甙類、喹諾酮類。此類藥物濃度越高殺菌率和殺菌範圍相應增加；同時此類藥物具有抗菌後效應，即當血葯濃度隨時間從峰濃度降至該葯對致病菌的最低抑菌濃度（MIC）以下時，仍有抗生素的後效應來阻止細菌的繼續生長。如氨基糖甙類其血葯峰濃度必須達到MIC的8～10倍才能達到抗菌效果，因此欲達到良好的抗菌效果必須提高峰濃度，又因其存在後效應，使用時可延長間隔期。

第二類：時間依賴性和極短的後效應者：如β-內醯胺類抗生素，它們對大多數細菌只有極小的濃度依賴性殺菌，即當這些抗生素的濃度在細菌的MIC的4～5倍時殺菌率已處於飽和，再高的血濃度並不能更多更快地殺滅細菌。同時，這類抗生素又缺少後效應，當抗生素濃度隨時間下降至細菌的MIC以下時，細菌又很快開始繼續生長，對這一類抗生素來說，決定抗菌療效的重要因素是血葯濃度超過MIC的時間，一般要求50％以上的劑量間隔期血葯濃度超過MIC，欲達到此目的就必須縮短用藥間隔時間，每8小時甚至每6小時用藥一次，或持續靜脈滴注，儘可能保持穩定的超過MIC的血葯濃度。

第三類：是時間依賴性又有後效應者：如大環內酯類及萬古黴素等，屬時間依賴，因而需要維持較為穩定的超過MIC的血葯濃度，又因其存在後效應，因而允許在劑量間隔期的血葯濃度略低於MIC。因此對於不同藥效動力學的藥物應選用不同的用藥方案。但是不同的藥物、不同的個體，藥物的吸收、分布、代謝和排泄並不相同，臨床醫師還必須考慮葯代動力學的因素。

3．從葯代動力學因素考慮：葯代動力學是一門以時間函數定量地描述藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程的學科，與臨床應用抗生素最有關的就是「半衰期」，既然對於濃度依賴性又有後效應的抗生素應採用提高峰濃度、延長間隔期的用藥方案，因此，半衰期是2～3小時的阿米卡星就可以全日劑量每日一次給葯的方案，使其峰濃度達到常見細菌的MIC的8～10倍，有效阻止細菌生長，又因其後效應的存在，在劑量間隔期繼續有抗菌作用。另外根據氨基糖甙與腎臟細胞結合的飽和動力學的原理，一次用藥比分次用藥的腎毒性為低，也建議採用每日一次的給藥方案。對腎功能減退者因排泄減慢使半衰期延長，應根據肌酐清除率減少劑量。對於時間依賴性抗生素就應該根據半衰期的長短給以不同的間隔期用藥以達到持續的超過MIC的血葯濃度，如半衰期為1/2～1小時的β-內醯胺類抗生素理論上應至少每4～6小時用藥1次，半衰期為1～2小時β-內醯胺類應至少每6～8小時用藥1次。以青黴素為例，其半衰期為1/2～1小時，再大的劑量經過6個半衰期即6小時亦將在體內基本清除，細菌又開始生長，因此為保持有效血濃度必須每4～6小時用藥1次，臨床醫師常為應用方便，增加劑量每日2次甚至每日1次用藥，必定影響療效。是否可以用持續靜脈滴注的方法來彌補反覆靜脈注射的弊病呢？事實上我們還必須考慮藥物的穩定性因素。

4．從藥物的穩定性因素考慮：沖配後的抗生素溶液其活性受溫度、日光等物理因素以及溶液的酸鹼性等影響，大多數抗生素沖配後，隨時間延長其抗菌活性減弱而副反應卻增加，因此並不是持續靜脈滴注維持血葯濃度就可以提高療效的。再以青黴素為例，沖配後的青黴素可產生青黴烯酸和青黴噻唑蛋白，較之新鮮沖配的青黴素抗菌活性減弱而過敏反應的可能性卻增加8倍之多。

5．從藥物經濟學考慮：臨床醫師對於明確的細菌感染首先應根據病原菌考慮選用有效抗生素，然後根據藥效動力學、葯代動力學以及藥物的穩定性給以合理的劑量、用藥途徑與用藥方案等，與此同時也必須從藥物經濟學的觀點考慮最佳方案。藥物經濟學是一門將經濟學原理用於分析衛生資源的使用的學科，它是鑒別、測量、比較藥品和服務的成本(資源消耗)和結果的研究。藥物經濟學包括成本分析法、最小成本分析、成本效果分析、成本效用分析以及成本效益分析。成本應包括藥物成本以及勞務、監測、消耗品等總費用，效果、效用和效益則指最終的健康結果以貨幣單位表示並進行比較，有的藥物看似價廉但要達到同樣療效所需療程較長，或勞務費用增加，或因毒性較大需監測，其最終結果成本增加，對兒科患兒來說簡捷方便、最少痛苦、保證良好的生活質量也是至關重要的，療效好、副反應少、使用方便、價格適宜的抗生素才是最經濟的，錯誤的方案導致治療的失敗，失敗的結果代價最昂貴。

五、怎樣才算合理使用抗生素

1． 掌握指征：一定要有嚴格的用藥指征，病毒感染或非細菌性發熱，應視為抗生素使用的禁忌症。臨床醫生應嚴格掌握適應症，結合病情，根據臨床經驗選用抗菌素，如肺炎以肺炎雙球菌感染為主，可選用青黴素、四環素、紅霉素；皮膚疔癰可選用紅霉素、頭孢類、青黴素類抗菌素。

2． 葯敏試驗：如能檢出細菌，最好做葯敏試驗，選用最敏感的抗生素。

3．足量療程：用藥量要足，還要保障堅持按療程用藥，「蜻蜒點水」式地用藥對治療不利。但如系老年人、兒童、孕婦、體弱消瘦和肝、腎功能不好者，則抗生素的劑量和用藥時間要酌減。

4．聯合用藥：聯合用藥的指征是：病情特別嚴重，如敗血症或化膿性腦膜炎等；多種細菌混合感染，單用一種抗生素達到血液有效濃度所需藥量太大，患者不能耐受其毒副反應時，加用另一種抗生素可減少該葯的藥量，以達到同樣療效。聯合用藥的品種不宜過多，一般以兩種為宜。用藥選擇必須是沒有拮抗作用(即藥物的療效互相抵消)，而有協同或相加作用(指兩種抗生素應用所產生的治療效果，大於或等於兩藥單用的治療效果之和)。聯合應用抗菌素要注意速效殺菌劑（青黴素類、頭孢類）不能與速效抑菌劑（紅霉素類、四環素類）合用。可與緩效殺菌劑（氨基甙類、多粘菌素、利福平）合用。速效抑菌劑可與慢效抑菌劑（磺胺類）合用。

5．方法正確：如使用某種抗生素療效不好時，要考慮用藥方法是否正確，如否用量不足、用藥時間短、給葯途徑不當等。具體方法如下：

（1） 開始劑量一般要大一些，以後再根據病情逐漸減小劑量。

（2） 病重者要靜脈給葯，病輕者可口服給葯。病情基本控制後應鞏固用藥２—３天，以免複發。

（3） 不可隨意加大抗菌素的劑量，有人以為用量大病就好得快，這種想法很危險，因抗菌素本身具有一定的毒副作用，會引起人體中毒，尤其是肝腎功能不好的病人。

（4） 使用抗生素應按半衰期給葯，以維持有效血液濃度。

（5） 殺菌葯青黴素、頭孢黴素，給葯要求快速進人體內，短時間內形成高血葯濃度，採取間歇衝擊療法為好。

（6） 抑菌葯大環內酯類，四環素類，給葯要求在體內保持一定均衡濃度，以維持抑菌效果。

（7） 氨基甙類抗生素不能過快進人血流，禁用靜脈推注，以免產生抑制呼吸等嚴重不良反應。

（8） 抗生素靜脈給葯宜單獨使用，不要與其他抗生素或其他藥物同瓶滴注，以免降低其活性影響療效。

（9） 應用抗生素不宜頻繁、盲目地更換，以免引起病原菌的耐藥性，一般應用抗生素，3-5日後才能見效。

6．「試驗治療」要慎重：對原因不明的長期發熱實在診斷不清時，「試驗治療」雖不失為權宜之計，但不能濫用，特別是不宜過早使用。因為「試驗治療』有很大的盲目性，即使發熱得到暫時控制，也不能證實其療效，如用藥並非適應症，則後患無窮。

7． 不要預防用藥：不要隨意把抗生素作為預防感染用藥使用。病毒性疾病或發熱原因不明時不要濫用抗菌素。

8．避免外用：皮膚、粘膜疾病，要盡量避免局部外用抗生素，特別是青黴素G絕對不能用，以免發生過敏反應，當然有些藥物製劑是屬於外用型的除外。

六、使用抗生素無效的原因有哪些？

臨床上常用的抗生素有50多種，它使許多嚴重危害人類的疾病得到了有效的控制。但是抗生素並不是萬能的靈丹妙藥，不要盲目使用，而應根據具體病情與藥物特性有的放矢地合理選用。如果使用抗生素2～3天後仍不顯療效時，應查找原因，可從下列八個方面進行分析：

(1) 是否診斷有誤，或所患疾病並非細菌感染，而是病毒所致。如感冒是由病毒感染引起的疾病，只需用抗病毒的藥物治療，如板藍根、病毒靈、病毒脞等就可以，不必使用抗生素。只有繼發細菌感染如發熱、白細胞數升高等，才可使用抗生素治療。臨床上有許多發熱也並非細菌感染所致，如藥物熱、膠原性疾病、腫瘤，以及功能性發熱等，此時使用抗生素治療，根本無濟於事。

(2) 抗生素選擇不當。致病菌與抗菌譜不符。如全身嚴重感染，應及時靜滴大劑量殺菌性抗生素，若此時應用抑菌性抗生素則對感染控制不利，還易使細菌產生耐藥性而致治療失敗。

(3) 給葯途徑不當，劑量不足，導致感染不能控制。

(4) 抗生素不能到達感染部位，或藥物到達病灶部位的濃度太低：如包裹性膿胸、深部膿腫，以及骨和前列腺等組織感染等。

(5) 抗生素聯用不當：如青黴素類與四環素聯合治療肺炎球菌性腦膜炎，效果明顯降低；青黴素G與紅霉素聯用治療猩紅熱，療效不如單用青黴G。

(6) 病人身體狀況不佳，如營養不良、水電解質紊亂、酸鹼平衡失調以及長期使用免疫抑製劑等。此時即使應用大劑量強有力的抗生素，也難收到預期效果，故必須加強綜合治療措施，改善身體狀況。

(7)病原菌已產生耐藥性，此時應根據血培養及葯敏試驗選擇敏感抗生素治療。

(8)可能混合細菌感染，如室內或院內病原菌存在，而導致重複感染或交叉感染等。

七、抗生素的聯合應用與配伍

聯合應用抗生素目的是為了提高療效降低毒性、延緩或避免抗藥性的產生。不同種類抗生素聯合應用可表現為協同、累加、無關、拮抗四種效果。按抗生素作用性質可分為四類：①繁殖期殺菌劑：有β-內醯胺類、先鋒黴素族；②靜止期殺菌劑：如氨糖甙類、多粘菌素類；③速效抑菌劑：四環素類、氯黴素類、大環內脂類等；④慢效抑菌劑，如磺胺類。不同種類的抗生素可產生迥然不同的效果。

1．抗菌葯聯合應用後其結果有協同、累加、無關或拮抗四種情況     據報道兩種抗菌藥物聯合應用時約25%發生協同作用；60%～70%為無關或累加作用(大多數為無關作用)；而發生拮抗作用者僅佔5%～10%，繁殖殺菌期殺菌劑與靜止殺菌劑聯用後獲協同作用的機會增多；快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯合可產生拮抗作用；快效抑菌劑之間聯合一般產生累加作用，快效與慢效抑菌劑聯用也產生累加作用；靜止期殺菌劑與快效抑菌劑聯用可產生協同和累加作用；繁殖期殺菌劑與慢效抑菌劑聯用呈無關作用。繁殖期、靜止期殺菌劑、快速抑菌劑聯合應用，常發生協同和累加作用。

2．聯合用藥適應證     臨床沒有明確指征不宜聯合應用抗生素，不合理的聯用有僅不能增加療效，反而降低療效增加不良反應和產生耐藥性機會,因此要嚴格控制聯合用藥。以下5種情況可作為聯合應用抗生素的參考指征： 

      ①混合感染；②嚴重感染；③感染部位為一般抗菌藥物不易透入者；④抑制水解酶的菌種感染；⑤為防止耐葯菌株的發生而需要長期使用抗生素類藥物者，而該類細菌極易產生抗藥性，如結核菌。

3．常見病原菌的聯合用藥     在病原菌及敏情況不明時，可根據臨床所見判斷可能的病原菌，並憑經驗選用抗生素進行治療，葯敏試驗有結果後，再根據葯敏試驗選用抗生素。

①葡萄球菌感染：約90%的葡萄球菌株能產生青黴素，對青黴素G氨基苄青黴素及四環素高度耐葯。近年來對紅霉素、卡那黴素耐葯率也升高，而對慶大黴素、氯黴素、強力黴素等耐葯率低，對頭孢噻吩、頭孢吡啶、萬古黴素及利福平極少耐葯。敗血症等嚴重感染時，聯合用藥以殺菌藥物為優，如①慶大黴素加耐青黴素的青黴素；②慶大黴素加紅霉素或氯黴素；③頭孢噻吩或萬古黴素加利福平。也有人主張以紅霉素或先鋒黴素為基礎聯合應用其它抗生素，如①紅霉素加氯黴素；②紅霉素加慶大黴素或瞳那黴素；③紅霉素加利福平或桿菌肽；④先鋒黴素加慶大黴素或卡那黴素；⑤先鋒黴素加萬古黴素或桿菌肽。

②腸桿菌感染：腸桿菌科也是較常見的致病菌，且耐菌株多。大多數大腸桿菌對鏈黴素、四環素耐葯但對氯黴素、復方新諾明及呋喃妥英、氟哌酸等耐葯率低，氨基糖甙類抗生素對革蘭氏陰性桿菌作用有其優點，但因耐葯菌株多，所以常需聯合用藥，如①氨基糖甙類加廣譜青黴素；慶大黴素或丁胺卡那黴素加氨苄青黴素或氧哌嗪青黴素；②氨基糖甙類加頭孢菌素（頭孢唑啉、頭孢呋肟等），β-內醯胺類抗生素聯合可能出現抗作用要注意。

③綠膿桿菌感染：綠膿桿菌為較頑固的致病菌，常導致院內交叉感染，且耐葯現象越來越重，多採用聯合用藥。臨床上多採用慶大黴素或丁胺卡那黴素與多粘菌素、磺苄青黴素、呋苄青黴素或氧哌嗪青黴素聯合。

④變形桿菌感染：以卡那黴素或慶大黴素為基礎，聯合應用氨基苄青黴素或羧苄青黴素。

⑤傷寒桿菌感染傷寒桿菌耐葯率不斷上升，甚至出現耐多種藥物的菌株。臨床上可選用慶大黴素、氟哌酸、呋喃唑酮等藥物聯合應用。

⑥鏈球菌感染：青黴素類對某些鏈球菌的抗菌作用可因與氨基糖甙類聯用而加強，如草綠色鏈球菌性心內膜炎和腸球菌感染時用青黴素加鏈黴素（或其它氨基糖甙類抗生素）效果很好。

4．抗菌葯的配伍在某些情況下，不能只考慮到聯合用藥的協同和累加作用而忽視了藥效學中的互斥作用。如青黴素與慶大黴素聯用時，如在體外混合，青黴素的β-內醯胺環可使慶大黴素部分失活而降低療效。因此凡是氨基糖甙類與β-內醯胺類聯用時，都應分別溶解分瓶輸注。青黴素類遇濕後會加速分解，在溶液中不穩定，時間越長則分解越多，使藥效降低甚至消失，而且產生的加速分解。所以青黴素類應用前溶解配製，以保證療效和減少不良反應的發生。頭孢菌素類與青黴素類相同，在溶液中穩定性較低且易受pH值的影響，其在酸性或鹼性溶液中會加速分解。應嚴禁與酸性藥物（如VitC、氨基酸等）或鹼性藥物（如氨茶礆、耐火酸氫鈉等）配伍。青黴素類與頭孢菌素類最好採用注射用水或等滲氯化鈉注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主葯分解增快而導致療效降低。另外紅霉素、卡那黴素、新生黴素也不宜加在葡萄糖液中，二性黴素B不能溶在生理鹽水中。青黴素類的殺菌療效主要取決於血葯濃度的高低，短時間內達到較高的血葯濃度對治療有利。若採用靜脈給葯時宜將一次劑量的藥物溶在100ml液體中，於0.5～1小時內滴完。這樣不但使之在短時間內達到較高血葯濃度，而且可減慢藥物的分解和減少致敏物質的產生。某些抗菌藥物的聯用，除協同作用外毒性也增加，如兩種以上氨基糖甙類聯合應用常導致耳毒性和腎毒性增強，神經肌肉阻滯。不同種類抗菌藥物聯用也可致某些黴素性增加，如氨基糖甙類與頭孢菌素聯用可致腎毒性增強；其與其它藥物聯用如與強效利尿劑聯用，可使耳毒性增強。此外，抗生素與輸液的配伍也可影響抗生素的療效（表2）。因此臨床醫師在聯合用藥和配伍時，應全面考慮這些副作用和不良反應，以作到安全、全理、有效地使用抗菌藥物。