心內醫生都知道的12類冠心病用藥

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指由於冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄、痙攣或阻塞導致心肌缺血、缺氧或壞死而引發的心臟病，統稱為冠狀動脈性心臟病或冠狀動脈疾病，簡稱冠心病，歸屬為缺血性心臟病，是動脈粥樣硬化導致器官病變的最常見類型。現將指南中冠心病用藥類型總結如下文。

減輕癥狀、改善缺血的藥物　

減輕癥狀及改善缺血的藥物應與預防心肌梗死和死亡的藥物聯合使用，其中一些藥物，如β 受體阻滯劑，同時兼具兩方面作用。目前減輕癥狀及改善缺血的藥物主要包括β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物和鈣拮抗劑（CCB）。

β 受體阻滯劑

根據β 受體阻滯劑的作用特性不同將其分為 3 類：

1. 選擇性β1 受體阻滯劑，主要作用於β1 受體，常用藥物為美托洛爾（倍他樂克）、比索洛爾（康忻）、阿替洛爾（氨醯心安）等；

2. 非選擇性β1 受體阻滯劑，作用於β1 和β2 受體，常用藥物為普萘洛爾（心得安），目前已較少應用；

3. 非選擇性β 受體阻滯劑，可同時作用於β和α1 受體，具有擴張外周血管的作用，常用藥物為阿羅洛爾和拉貝洛爾。

β 受體阻滯劑能夠抑制心臟β1 腎上腺素能受體，從而減慢心率，減弱心肌收縮力，降低血壓，減少心肌耗氧量，減少患者心絞痛發作，增加運動耐量。用藥後要求靜息心率降至 55 ～ 60 次 / 分，嚴重心絞痛患者如無心動過緩癥狀，可將心率降至 50 次 / 分。如無禁忌證，β 受體阻滯劑應作為穩定型心絞痛的初始治療藥物。

β 受體阻滯劑能降低心肌梗死後穩定型心絞痛患者死亡和再梗死的風險。目前可用於治療心絞痛的β 受體阻滯劑有多種，給予足夠劑量，均能有效預防心絞痛發作。為減少β2 受體被阻滯後引發的不良反應，更傾向於使用選擇性β1 受體阻滯劑（如美托洛爾、比索洛爾及阿替洛爾）。

同時具有α1 和β 受體阻滯的非選擇性β 受體阻滯劑藥物，在 CSA 的治療中也有效（如阿羅洛爾和拉貝洛爾）。伴嚴重心動過緩和高度房室傳導阻滯、竇房結功能紊亂、明顯支氣管痙攣或支氣管哮喘患者禁用β 受體阻滯劑。

周圍動脈病（peripheral arterialdisease，PAD）及嚴重抑鬱是使用 β 受體阻滯劑的相對禁忌證。慢性肺源性心臟病患者可謹慎使用高度選擇性 β1 受體阻滯劑。

無固定狹窄的冠狀動脈痙攣（coronary artery spasm，CAS）造成的缺血，如變異性心絞痛，不宜使用β 受體阻滯劑，此時 CCB 應為首選藥物。推薦使用無內在擬交感活性的 β 受體阻滯劑，而不宜使用普萘洛爾（具有內在擬交感活性）。β 受體阻滯劑的使用劑量應個體化，由較小劑量開始。

硝酸酯類藥物

硝酸酯類藥物為內皮依賴性血管擴張劑，能減少心肌耗氧量，改善心肌灌注，緩解心絞痛癥狀。硝酸酯類藥物會反射性增加交感神經張力，使心率加快，因此常聯合負性心率藥物如 β 受體阻滯劑或非二氫吡啶類 CCB 治療 CSA。聯合用藥的抗心絞痛作用優於單獨用藥。

舌下含服或噴霧用硝酸甘油僅作為心絞痛發作時緩解癥狀用藥，也可於運動前數分鐘使用，以減少或避免心絞痛發作。長效硝酸酯類藥物用於降低心絞痛發作的頻率和程度，並可能增加運動耐量。長效硝酸酯類藥物不適宜治療心絞痛急性發作，而適宜心絞痛的慢性長期治療。

用藥時應注意給予足夠的無葯間期（通常每日應有 6～8 小時的間歇期），以減少耐藥性的發生。如勞力型心絞痛患者日間服藥，夜間宜停葯；皮膚敷貼片白天敷貼，晚上除去。

硝酸酯類藥物的不良反應包括頭痛、面部潮紅、心率反射性加快和低血壓，上述不良反應以短效硝酸甘油更明顯。第 1 次含服硝酸甘油時，應注意可能發生體位性低血壓。使用治療勃起功能障礙藥物西地那非者 24 小時內不可應用硝酸甘油等硝酸酯類藥物，以避免引起低血壓，甚至危及生命。

嚴重主動脈瓣狹窄或肥厚型梗阻性心肌病引起的心絞痛，不宜使用硝酸酯類藥物，因為硝酸酯類藥物可降低心臟前負荷，減少左室容量，進一步增加左室流出道梗阻程度，而嚴重的主動脈瓣狹窄患者使用硝酸酯類藥物也因前負荷的降低而進一步減少心搏出量，有發生暈厥的風險。

CCB　

早期小規模臨床研究，如 IMAGE、APSIS、TIBBS 和 TIBET 等比較了 β 受體阻滯劑與 CCB 在緩解心絞痛或增加運動耐量方面的療效，但結果均缺乏一致性。比較兩葯療效的薈萃分析顯示，在緩解心絞痛癥狀方面，β 受體阻滯劑較 CCB 更有效，而在改善運動耐量和改善心肌缺血方面，β 受體阻滯劑和 CCB 相當 。

二氫吡啶類 CCB 和非二氫吡啶類 CCB 同樣有效，非二氫吡啶類 CCB 的負性肌力效應較強。CCB 通過改善冠狀動脈血流和減少心肌耗氧量發揮緩解心絞痛的作用，對變異性心絞痛或以 CAS 為主的心絞痛，CCB 是一線治療藥物。

地爾硫和維拉帕米能減慢房室傳導，常用於伴有心房顫動或心房撲動的心絞痛患者，這兩種藥物不宜用於已有嚴重心動過緩、高度房室傳導阻滯和病態竇房結綜合征的患者。長效 CCB 能減少心絞痛發作。

ACTION 研究結果顯示，硝苯地平控釋片未能顯著降低一級療效終點（全因死亡、AMI、頑固性心絞痛、新發心力衰竭、致殘性腦卒中及外周血管成形術的聯合終點）的相對危險，但就一級療效終點中的多個單項終點而言，硝苯地平控釋片組的降低作用達到顯著差異或有降低趨勢；亞組分析顯示，在 52% 合併高血壓的冠心病患者中，一級終點相對危險下降 13%。

CAMELOT 研究結果顯示，氨氯地平組主要終點事件（心血管性死亡、非致死性心肌梗死、冠狀血管重建、因心絞痛而入院治療、慢性心力衰竭入院、致死或非致死性卒中及新診斷的 PAD）與安慰劑組比較相對危險降低 31%，差異具有顯著性。長期應用長效 CCB 的安全性在 ACTION 研究以及大規模降壓研究——ALLHAT 研究及 ASCOT 研究中均得到了證實。

CCB 常見不良反應包括外周水腫、便秘、心悸、面部潮紅，低血壓也時有發生，其他不良反應還包括頭痛、頭暈、虛弱無力等。當穩定型心絞痛合併心力衰竭必須應用長效 CCB 時，可選擇氨氯地平或非洛地平。β 受體阻滯劑和長效 CCB 聯用較單葯更有效。此外，兩葯聯用時，β 受體阻滯劑還可減輕二氫吡啶類 CCB 引起的反射性心動過速不良反應。

非二氫吡啶類 CCB 地爾硫或維拉帕米可作為對β 受體阻滯劑有禁忌患者的替代治療。但非二氫吡啶類 CCB 和β 受體阻滯劑的聯用能使傳導阻滯和心肌收縮力的減弱更明顯，需特別警惕老年人、已有心動過緩或左心室功能不良患者應避免兩葯聯用。

其他治療藥物

1. 改善代謝性藥物：曲美他嗪通過調節心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，優化心肌能量代謝，改善心肌缺血及左心功能，緩解心絞痛。可與β 受體阻滯劑等抗心肌缺血藥物聯用。常用劑量為 60 mg/d，分 3 次口服。

2. 尼可地爾：尼可地爾具有獨特的雙重藥理機制，既能特異性開放冠狀動脈血管平滑肌的鉀通道，改善微血管功能，又具有類硝酸酯類作用，擴張冠狀動脈，對穩定型心絞痛和其他各型心絞痛均有明顯療效。

臨床試驗證明，一次口服尼可地爾可延長心絞痛患者運動至心絞痛發作和心電圖 ST 段下降至 1 mm 的時間，且用藥劑量與延遲缺血的時間呈正相關，療效可維持 6 小時左右。控制心絞痛發作的有效率達 90% 左右。常用劑量為 5 mg/d，分 3 次口服。

減輕癥狀、改善缺血的藥物治療建議

1. Ⅰ類：

（1）使用短效硝酸甘油緩解和預防心絞痛急性發作（證據水平 B）；

（2）使用β 受體阻滯劑並逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給葯次數應可以 24 小時對抗心肌缺血（證據水平 A）；

（3）當不能耐受 β 受體阻滯劑或 β 受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，可使用 CCB（證據水平 A）、長效硝酸酯類藥物（證據水平 C）或尼可地爾（證據水平 C）作為減輕癥狀的治療藥物；

（4）當 β 受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，聯用長效二氫吡啶類 CCB 或長效硝酸酯類藥物（證據水平 B）；

（5）合併高血壓的冠心病患者可應用長效 CCB 作為初始治療藥物（證據水平 B）。

2. Ⅱ a 類：當使用長效 CCB 單一治療或聯用 β 受體阻滯劑治療效果不理想時，將長效 CCB 換用或加用長效硝酸酯類藥物或尼可地爾，使用硝酸酯類藥物應注意避免發生耐藥性（證據水平 C）。

3. Ⅱ b 類：可使用改善代謝類藥物曲美他嗪作為輔助治療或作為傳統治療藥物不能耐受時的替代治療（證據水平 B）。

預防心肌梗死、改善預後的藥物

阿司匹林

通過抑制環氧化酶（COX）和血栓烷 A2（TXA2）的合成達到抗血小板聚集的作用，所有患者如無用藥禁忌證均應長期服用。隨機對照試驗（randomized control trial，RCT）證實了 CSA 患者服用阿司匹林可降低心肌梗死、腦卒中或心血管性死亡的發生風險。

阿司匹林的最佳劑量範圍為 75～150 mg/d（常用劑量為 100 mg/d），其主要不良反應為胃腸道出血或對阿司匹林過敏。不能耐受阿司匹林的患者可改用氯吡格雷作為替代治療。

氯吡格雷

為 P2Y12 受體抑製劑，通過選擇性不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷（ADP）受體而阻斷 ADP 依賴激活的血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱ b/ Ⅲ a 複合物，有效減少 ADP 介導的血小板激活和聚集。主要用於冠狀動脈支架置入後及阿司匹林禁忌患者。該葯起效快，頓服 600 mg 後 2～6 小時即能達到有效血葯濃度，頓服 300 mg 後 6～24 小時達到有效血葯濃度。

常用維持劑量為 75 mg，每日 1 次口服。對無高危因素的穩定型心絞痛及接受溶栓藥物治療的患者應作為優先選擇，包括擇期 PCI 患者，其中，國產氯吡格雷（如「泰嘉」）的使用劑量較靈活，臨床療效顯著，擁有中國人群的使用經驗和證據，對無高危因素的 CSA 及接受溶栓藥物的患者可作為優先選擇，包括擇期 PCI 患者。

替格瑞洛　

為新型 P2Y12 受體抑製劑，該葯不需經肝臟代謝，直接作用於血小板 ADP 受體起效。主要用於支架置入術後、有氯吡格雷禁忌證或氯吡格雷抵抗的患者。既往有腦出血病史的患者禁用。

β 受體阻滯劑

多項薈萃分析顯示，心肌梗死後患者長期接受 β 受體阻滯劑二級預防治療，可降低相對死亡率 24%。具有內在擬交感活性的β受體阻滯劑（如普萘洛爾）心臟保護作用較差，不宜選用。需指出的是，目前仍被廣泛使用的 β 受體阻滯劑——阿替洛爾，尚無明確證據表明其能影響患者的死亡率。

他汀類藥物

由 TC ＜ 4.68 mmol/L（180 mg/dL）開始，TC 水平與冠心病事件的發生呈連續的分級關係，最重要的危險因素是 LDL-C。多項隨機雙盲的一級或二級預防臨床試驗表明，他汀類藥物能有效降低 TC 和 LDL-C 水平，並因此減少心血管事件。

他汀類藥物治療還有延緩斑塊進展、穩定斑塊和抗炎等有益作用。穩定性冠心病患者 LDL-C 的目標值應＜ 2.60 mmol/L（100 mg/dL）。對於極高危患者 [ 確診冠心病合併糖尿病或急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）]，治療目標應為 LDL-C ＜ 1.8 mmol/L（70 mg/dL）。

對於 ACS 患者，近期制定的《動脈粥樣硬化性心血管疾病患者降低膽固醇治療的亞洲專家共識》推薦，主要達標值為 LDL-C 水平降至 1.8 mmol/L（70 mg/dL）。

如某些患者 LDL-C 水平能降至 1.4 mmol/L（55 mg/dL）以下，則不需減少藥物劑量，專家組認為 LDL-C 水平＜ 1.4 mmol/L（55 mg/dL）可能對改善預後更加有益，因此可將其作為可選擇的達標值，以適應血脂水平能被降至很低的患者。

為達到更好的降脂效果，在他汀類藥物治療基礎上，可加用膽固醇吸收抑製劑依折麥布（ezetimibe）10 mg/d。高 TG 或 LDL-C 水平增高的高危患者可考慮聯用降低 LDL-C 的藥物和一種貝特類藥物（非諾貝特）或煙酸類藥物。

既往其他指南和共識曾採用 LDL-C ＜ 1.8 mmol/L 和降低幅度＞ 50% 的目標，在本次修訂的《動脈粥樣硬化性心血管疾病患者降低膽固醇治療的亞洲專家共識》中不再出現 50% 這一標準，主要考慮為：目前的強效他汀類藥物治療並聯合其他非他汀類調脂藥物（依折麥布等）可以使多數患者達標；

最近在歐美上市的 PCSK9 抑製劑的應用可能在未來幾年內使 LDL-C 降低的達標變得很容易。應用他汀類藥物時，應嚴密監測轉氨酶及肌酸激酶等生化指標，及時發現藥物可能引起的肝臟損害和肌病。採用強化降脂治療時，更應注意監測藥物的安全性。

ACEI 或 ARB

HOPE 研究結果顯示，雷米普利能使無心力衰竭的高危心血管疾病患者的主要終點事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）相對危險性降低 22%。EUROPA 研究結果顯示，培哚普利能使無心力衰竭的穩定型心絞痛患者的主要終點事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死及成功復甦的心搏驟停的聯合發生率）的相對危險性降低 20%。

鑒於上述證據，對於穩定型心絞痛合併糖尿病、心力衰竭或左心室收縮功能不全的高危冠心病患者均應使用 ACEI。所有冠心病患者均能從 ACEI 治療中獲益，但低危患者獲益可能較小。對於不能耐受 ACEI 的患者可改用 ARB。

OPTIMAAL 研究和 ELITE- Ⅱ研究結果顯示，對心肌梗死後和心力衰竭的患者，在改善心血管終點事件（心臟性猝死、心搏驟停等發生率）方面氯沙坦與卡托普利相似，但依從性更好。

國家 1.1 類新葯阿利沙坦酯（信立坦）是氯沙坦主要活性產物 EXP3174 的前體藥物，可延續氯沙坦經典的心血管保護作用，且阿利沙坦酯不經過肝臟代謝，使用更安全，患者的依從性更好。其他如纈沙坦和替米沙坦等也具有心血管保護的證據。

改善預後的藥物治療建議

1. Ⅰ類

（1）無用藥禁忌（如胃腸道活動性出血、阿司匹林過敏或有不耐受阿司匹林病史）的患者口服阿司匹林（證據水平 A）；

（2）所有穩定型心絞痛患者接受他汀類藥物治療，LDL-C 目標值＜ 2.60 mmol/L（100 mg/dL）（證據水平 A）。所有 ACS 患者，LDL-C 目標值降至 1.8 mmol/L（70 mg/dL）（證據水平 A）；

（3）所有合併糖尿病、心力衰竭、左心室收縮功能不全、高血壓、心肌梗死後左心室功能不全的患者，使用 ACEI。不能耐受 ACEI 者改用 ARB 替代（證據水平 A）；

（4）心肌梗死後穩定型心絞痛或心力衰竭患者使用β 受體阻滯劑（證據水平 A）。

2. Ⅱ a 類

（1）有明確冠狀動脈疾病的患者使用 ACEI（證據水平 B）；

（2）對於不能使用阿司匹林的患者，如阿司匹林過敏者，可使用氯吡格雷作為替代治療（證據水平 B）；

（3）對於 ACS 後穩定的患者，在他汀類藥物治療的基礎上加用依折麥布使 LDL-C 水平進一步降低至 1.38 mmol/L，能夠中度減少心血管事件（證據水平 B）。

（4）Ⅱ b 類：糖尿病或代謝綜合征合併低 HDL-C 和高 TG 的患者接受貝特類或煙酸類藥物治療（證據水平 B）。

註：本指南由國家衛生計生委合理用藥專家委員會，中國藥師協會發表於《中國醫學前沿雜誌（電子版）》2016 年第 8 卷第 6 期

下載醫學時間 APP，獲取更多最新指南。

推薦閱讀：