【述評】女性絕經激素治療的現代觀點

絕經是衰老的體現，卵巢是人體各個器官中第一個完全衰老，以至喪失功能的器官。按照目前的平均壽命推算，女性在卵巢喪失功能(絕經)之後還將活很長時間，由於雌激素的缺乏，在絕經後的數十年中將發生一系列嚴重危害女性生命質量的健康事件。激素補充治療是能夠全面解決這一問題的唯一方案。在治療"窗口期"啟動，並按照規範合理使用絕經相關激素治療，掌握適應證、禁忌證和慎用情況，對有子宮的女性聯合採用雌孕激素，將能極大改善女性的健康，造福中老年婦女。目前在國內，主要由於對MHT的認知不足，女性對絕經後治療的知曉率尤其對激素治療的知曉率很低，造成對MHT存在許多不當的擔憂，特別是對惡性腫瘤。今後一方面需要對婦產科及其他科室的醫生進行各種學術宣講，提高使用MHT的信心，同時擴大更年期門診的建立；另一方面應通過各種媒體對民眾宣傳絕經相關知識，提高其認知水平和對絕經問題的重視。同時，應開展多種研究，尋找更多的證據。

絕經相關激素補充治療(menopause related hormone therapy, MHT)已經歷了半個多世紀的歷程，似乎沒有任何一種醫療干預措施像MHT那樣，經歷了如此崎嶇坎坷的發展過程，人們對其受益和風險的認識一直爭論不休。但時至今日，依然在專業工作者心目中視為改善生命質量，預防老年慢性疾病不可或缺的方法。由於社會分工的日趨精細化，大眾(包括非婦科內分泌專業的醫務工作者)對絕經期相關知識和MHT的了解，與相關專業人士有著巨大的差別。在世界各地，由於絕經癥狀、絕經相關疾病的發生，MHT的應用普及程度以及醫療保健的重視程度存在很大的差異，而社會文化、態度和國民素質也有很大不同，都會對絕經治療和激素的應用形成很大的影響。然而，我國目前的形勢又極為嚴峻，隨著老齡化的到來，絕經人口已逾兩億，並且還在不斷增加中。除了更年期癥狀外，激素補充治療的主要目的是為了預防由於雌激素長期缺乏所帶來的老年慢性疾病，這雖已為大量循證醫學研究所證實^[1]，但卻並不為一般民眾所知。在我國，無論是患者的家屬還是絕經婦女本人，由於傳統的對激素的恐懼，本能地排斥一切使用激素的治療，尤其是長期使用。這種傳統觀念使得廣大中國婦女不能從MHT中獲益，這種狀態亟待糾正。

一、絕經是一種隨著壽命延長而出現的普遍生理現象

很多人認為絕經只是一種生理現象，無需也不應該加以任何醫療干預。但是女性的絕經期之於進化生物學家，則是動物世界中的一種突變，是一個值得深究的矛盾。人類有絕經期，而黑猩猩、大猩猩、狒狒和大象卻沒有這一徵象(或者說至少在野生種群中沒有形成固定的徵象)，因此，多數生物學家將女性的絕經期視作人類近來預期壽命不斷增長的時代產物，在人類幾百萬年的進化史上的多數時期，絕經期絕不可能是一件司空見慣的事情，因為那時無論男女，幾乎無人能活過40歲。因此，絕經這種現象是近代人類才會經歷的一個"生理"現象，是隨著人類的壽命不斷延長而日趨嚴峻的問題。

可以說，在長達百萬年的漫長進化歷程中，人體的每一塊肌肉、每一根骨頭、每一個臟器和每一個關節，一直是為好好工作40年(最多50年)而準備的，從未準備好要工作80年。而80歲是目前我國多數地區的平均壽命，因此在生命的後30年里(佔到女性一生的1/3多)，各種器官功能的衰竭是必然的。卵巢就是所有器官中第一個喪失功能的，隨之帶來的，是生育能力的喪失和雌激素水平的驟降。

絕經所帶來的問題根本原因是雌激素的缺乏。雌激素廣泛作用於人體的各個組織和器官，激素變化常與特定癥狀、體征出現有關。從圍絕經期開始，月經紊亂、潮熱多汗(血管舒縮癥狀)和神經精神癥狀在大多數女性身上發生，隨後泌尿生殖道萎縮癥狀逐漸發生，在絕經晚期老年慢性疾病如骨質疏鬆、心腦血管疾病和老年痴呆的發生也與長期的雌激素缺乏密切相關。俗話說，解鈴還需系鈴人，據此，理論上雌激素缺乏後的雌激素補充治療(estrogen replacement therapy, ERT)理應是女性因卵巢功能衰退、性激素不足所影響的健康問題而採取的必要臨床醫療措施。

二、絕經激素治療的歷史和經驗教訓

絕經激素治療所經歷的風風雨雨不可謂不坎坷。回顧以往，雖然處方MHT者應該都是醫生，而且多半是婦產科醫生，實際上MHT應用擴大是由於其優異的效果導致對此療法的過分推崇而違背醫療常規和常識所造成。

(一)從ERT到雌、孕激素補充治療

MHT始於1942年，結合雌激素(conjugated equine estrogen，CEE)的發明是里程碑式的事件。從此，ERT正式用於臨床並被越來越多的婦女接受。正當雌激素婦女們帶來愉悅和生命質量改善的同時，卻發現應用雌激素後發生子宮內膜癌的風險增加。此次恐慌影響重大而深遠，曾一度使ERT的使用率下降了40%。實際上，現在的婦產科醫生都知道，在無孕激素拮抗的雌激素長期作用下，子宮內膜可增生，甚至癌變，臨床上常見於無排卵性疾病、分泌雌激素的卵巢腫瘤(顆粒細胞瘤、卵泡膜細胞瘤)以及長期服用他莫昔芬的婦女。明白了這一點，自20世紀80年代以後，對有子宮的婦女在應用雌激素時均配伍使用孕激素。隨後的研究結果表明，每個周期使用孕激素達10～14 d，可將子宮內膜癌的發病風險降低到一般人群的水平。Archer的薈萃分析表明，連續聯合及序貫療法中每周期孕激素使用10 d，則風險低於非MHT組。1971年國際健康基金會在日內瓦召開了首次關於雌激素替代治療大會，正式強調對有子宮的婦女補充雌激素的同時也應周期性地加用孕激素。幾十年的臨床觀察的確證實了聯合應用雌、孕激素不增加子宮內膜癌的風險。MHT的使用又有所回升。

(二)激素補充治療適應證和啟用時機的確認

在20世紀80年代，進行了大量的觀察性和流行病學調查研究，這些研究提示絕經以前女性冠心病發病率僅及男性的1/10～3/10，但隨著年齡增長，女性冠心病發病率增高，55～70歲漸達高峰，以致兩性患者冠心病發生率的差異趨於減小。北京地區冠心病協作組對北京地區70萬自然人群急性冠心病事件的死亡率及有關的危險因素，進行了10年(1984—1993年)監測，結果顯示，35～74歲男性年平均冠心病死亡率90.1/10萬，女性為53.9/10萬，而女性中64歲以上者逐漸與男性一致。這間接說明，雌激素缺乏與心血管疾病的發生有關，而且激素補充治療具有心臟保護作用^[2]。

為驗證這一結果的正確性，得到最佳證據，從20世紀90年代前後開始，進行了幾項大規模、多中心的臨床隨機對照試驗(randomized control trial, RCT)。這些RCT研究主要有：心臟和雌、孕激素補充治療研究Ⅰ期和Ⅱ期(HERSⅠ，HERSⅡ)及婦女健康啟動(women"s health initiative，WHI)基礎干預研究中的雌、孕激素(WHI EPT)和單雌激素治療(WHI ET)等以心血管疾病作為研究終點的RCT研究^[3,4]。但是，這些研究的結果卻十分出人意料：雌、孕激素治療未使心血管疾病的風險減少，沒有達到預防心血管疾病的目的。為什麼大多數醫師感覺MHT在臨床應用中十分有效，且在觀察性研究中得到證實，但在大規模RCT研究中卻得出不同結果？帶著這種疑問，大量婦科內分泌、流行病和病理解剖學專家對研究結果進行了多種分層的再分析。結果顯示，試驗人群的差異是至關重要的。在觀察性研究中，大多數服用激素的婦女處於絕經過渡期和絕經早期，因絕經相關癥狀而開始治療。而在上述3個RCT研究是通過設計方案募集的對象，由於研究設計所限，研究人群主要是老年人，起始用藥的平均年齡均在65歲及以上。研究對象多已經有某種程度的心血管病理性改變，其年齡和身體狀況不支持WHI是一項針對心血管疾病Ⅰ級預防的試驗。其原因在於，在絕經早期當心血管病變還處於初始階段的時候，應用雌激素可以有效地延緩甚至逆轉心血管病變的進展，達到預防疾病，改善生命質量的目的；而當婦女進入絕經晚期，血管的病變已經進入到較為嚴重的程度，已經發生動脈粥樣硬化斑塊，補充雌激素將不能逆轉這種病理改變，而且通過血管擴張和炎性反應，可能會導致動脈粥樣硬化斑塊的脫落，引發栓塞。在以年齡和絕經年限重新分組的WHI再分析研究發現，絕經10年之內開始接受激素治療的婦女，冠心病發生率低於安慰劑組，而絕經20年以上再開始接受激素治療者，則高於安慰劑組^[5,6]。近期在丹麥進行的一項名為DOPS的研究結果問世，研究募集50歲前後的婦女開始MHT，10年和16年的結果均顯示各種類型的心血管疾病的發生率在用藥組均顯著低於非用藥組^[7]。這些研究本身的結果以及跟隨而來的更多的再分析的結果，除了澄清了一些對於激素治療的認識之外，最大的收穫應該是懂得了如何去閱讀這些文獻和數據，讓我們知道任何研究都有局限性，不要盲目相信研究的結論，一項研究的結果只能對該項研究所納入的人群以及應用的藥物種類和劑量負責，不能推廣。根據這些研究的結果和WHI再分析結果，一項被稱為"雌激素應用窗口"的理論逐漸形成^[8]，也就是說，雌激素只有在絕經早期開始補充，才能對心血管系統起到保護作用；相應的，激素補充治療不應視為一種保健措施，而是一項醫療措施，其適應證為絕經期症候群、泌尿生殖道萎縮和預防骨質疏鬆。

(三)MHT與婦科惡性腫瘤的關係的再認識

眾所周知，MHT具有緩解絕經相關癥狀、預防絕經後骨質疏鬆症及冠心病等作用。但大眾擔心的主要是不良反應，特別是發生婦科惡性腫瘤的可能性。這種擔憂一直縈繞在婦科腫瘤和婦科內分泌醫生及廣大更年期婦女頭腦之中，揮之不去。對此，有幾個關鍵問題易被忽略。

1．惡性腫瘤發病率的逐漸增加，主要影響因素實際上也還是人類壽命不斷延長所導致的。受職業生涯所限，一名醫生不大可能跨越較長的時間段去體驗一種疾病發生率的演變，個人的感覺往往會以偏蓋全。但統計資料可以告訴我們，除了如宮頸癌這樣的已找到發現癌前病變方法的腫瘤外，幾乎所有惡性腫瘤的發病率都在逐年增高，比如卵巢癌。

2．即使如惡性腫瘤這類病因仍不明了的疾病，其發生原因也主要與生活方式有關，尤其是不運動、肥胖、吸煙和過度飲酒等不良生活方式，是導致絕大多數腫瘤發生的直接且主要原因。以被廣泛認為與MHT有確定關聯的乳腺癌為例，體質量增加、不鍛煉和飲酒這幾種不良生活方式對乳腺癌發生風險增加的貢獻，都遠遠高於安宮黃體酮(已被多個臨床研究證實使用5年後可能增加乳腺癌風險的孕激素)15年所帶來的乳腺癌風險的增加。

3．一切醫療干預措施，如MHT，並不能夠改變人類隨著年齡增長腫瘤發生率逐漸增加的趨勢。過度關注使用MHT後會不會發生惡性腫瘤是沒有意義的，我們要關注的是在實施MHT之後，會不會比同樣條件下的非MHT者有更多機會罹患腫瘤。還是以乳腺癌為例，中國乳腺癌患者發病的高峰年齡段是45歲前後，而此年齡段肯定為不使用MHT的絕經前婦女，且絕經後乳腺癌反而有下降趨勢。顯然，不能據此得出不使用MHT才會導致乳腺癌以及MHT對於乳腺癌是一種保護作用的結論。

4．要了解MHT是否會導致更多惡性腫瘤發生，需要遵循循證醫學的原則，採用RCT研究加以證實，而不僅僅是採用大眾統計的數字遊戲。需要牢記的一點是：關聯不等於因果。不久前，某學術刊物上刊登了一篇薈萃分析文章，結果提示MHT與卵巢癌的增加有關，但不知是什麼原因，這篇文章在納入的研究時刻意排除了RCT，只納入觀察性研究和隊列研究，因此雖是發表在高分值雜誌上，但遠未如當年WHI研究那樣引起廣大醫務工作者甚至是大眾媒體的廣泛關注，這充分說明："群眾的眼睛是雪亮的" 。

5．惡性腫瘤的發生率畢竟是很低的，而骨質疏鬆和心腦血管疾病的發生率則極高，且對生命質量的影響極大，權衡利弊關係是MHT應用與否的最重要指標，也是年度體檢後進行整體評估的最重要甚至是唯一要做的事情。而且由於醫生的督促，接受MHT者對年度體檢的遵守程度遠遠高於不使用MHT者，因此各種疾病均有機會早期發現，使其能更早接受治療，因而有更多的治癒機會。而早期接受MHT後所減少的骨質疏鬆性骨折和冠心病發生率，尤其是緩解更年期癥狀所帶來的益處，可使絕大多數婦女獲益，其利弊關係是大大傾向於MHT。

6．MHT不同藥物的不良反應是不同的，對於婦科惡性腫瘤的影響差別也巨大，典型例子就是乳腺癌。目前看來，大多數研究均認為各種雌激素均為天然的，差別不大，而孕激素的種類差別則極為明顯。在美國，主要的孕激素製劑為安宮黃體酮，因而迄今為止，美國各項涉及MHT研究的結果幾乎無一例外均顯示乳腺癌在用藥5年後風險增加，甚至美國的相關指南也據此建議：使用MHT不應超過5年。這是全世界所有國家、區域和國際絕經組織所頒布的各種版本MHT和絕經管理指南中獨一無二的。而在歐洲和世界上其他地方進行的使用多種孕激素的對照研究發現，天然孕激素、地屈孕酮、屈螺酮和替勃龍等孕激素類藥物不增加乳腺癌的風險，因此甚至很多美國醫生也認為，這不是MHT的問題，是安宮黃體酮的問題。

7．MHT所採用的藥物劑量遠低於卵巢功能正常時卵巢所產生的雌、孕激素^[1]，主要目的是為了維持代謝平衡，而非生育，而且是每日恆定的。這樣，由卵巢產生的激素導致的腫瘤風險，不能套用到MHT上。

8．不同的啟動MHT給葯時間對MHT的益處也有重大影響，目前的研究表明，在"窗口期"開始啟動MHT不但對緩解癥狀、延緩神經系統退化、預防心腦血管疾病和骨質疏鬆有益，腫瘤發生的狀態也是不一樣的。DOPS研究也發現，即使採用較為古老的藥物，從絕經過渡期和絕經早期開始MHT，乳腺癌的發生率均不升高^[7]。

9．在進行某種結論性判斷的時候，統計學固然重要，但統計發生的關聯需要有病理生理機制來解釋，也就是要有所謂的生物合理性。關於雌激素與癌症發生的關係進行過多項基礎研究：①p53抑癌基因：雌激素不能直接引起基因突變，其作用是加強有絲分裂，促進細胞增生，其中複製錯誤的DNA可能逃避修復，孕激素則有抑制有絲分裂的作用；②惡性腫瘤端粒酶：在乳腺癌和子宮內膜癌細胞株中，雌激素誘導人端粒酶逆轉錄酶(hTERT)表達，孕激素短期暴露可顯著降低hTERT mRNA的表達；③細胞膜酪氨酸激酶受體和金屬基質蛋白酶(MMPs)：雌、孕激素可部分調節生長因子及生長因子受體的MMP表達；④血管形成：在子宮內膜癌中，雌激素刺激不同的血管內皮細胞生長因子亞型表達，而孕激素則抑制雌激素的這一作用。

上述基礎研究實際上還遠未揭示性激素與腫瘤的關係，但似乎可以看出，雌激素是導致細胞增殖，乃至增生癌變的主要因素，而孕激素則可抑制這一過程^[9]。但這又與目前觀察到的乳腺癌的主要風險因素為孕激素而非雌激素的臨床研究結果相矛盾。最新的孕激素受體膜成分的發現可能能夠部分地解釋這一問題，即不同的孕激素對於孕激素的傳統核受體以及膜受體的親和力不同，可能是導致這一現象的主要原因^[10]。另一個矛盾之處是，現有的大量臨床資料均提示，口服避孕藥可顯著降低罹患卵巢癌的風險，那麼同樣是雌、孕激素，劑量遠高於MHT，而且基本上是化學合成的雌、孕激素可以降低卵巢癌風險，為什麼天然的低劑量雌、孕激素卻反而會增加卵巢癌風險呢？這一悖論至今尚無合理解釋。

三、激素補充治療的現狀

通過反覆實踐、總結經驗教訓，MHT形成了一定的理論基礎，新型、更加安全的藥物不斷問世，治療方案也日趨成熟。在國內，主要的難點在於對MHT的認知不足。在主要經濟發達國家，激素補充治療在民眾中有廣泛的認知度，因此才會有WHI研究所引起的風波。而在我國，民眾對絕經的重視程度較低，對MHT的知曉度較差。1993年徐苓等^[11]對北京城區40～46歲婦女進行圍絕經期流行病學調查發現，應用雌激素治療更年期癥狀且持續半年以上者僅占絕經後婦女的0.14%。2006年，Li等^[12]對北京地區的隨機抽樣調查發現，HRT的知曉率為19.1%，但是在半年內使用過者不到1.4%；徐苓對北京、上海、廣州(各100人)婦女進行絕經狀況調查發現，55%的婦女受絕經癥狀影響，就診的兩大原因是失眠和潮熱，79%認為嚴重的絕經癥狀應該治療，但大多數(80%)未進行任何治療。可見我國婦女對絕經後治療的知曉率很低，尤其對激素治療的知曉率更低。61%的婦女對激素治療的了解相當負面，同時缺乏醫生對激素治療的建議，如果醫生建議，40%的婦女會使用。而2003年葛秦生教授等對院內宣傳進行得較好的北京協和醫院女職工調查發現，40歲以上者行MHT的比例為35.7%，遠高於相同條件的普通人群^[13]。

針對這一現狀，國內各專業組織展開了各種形式的宣傳活動。中華醫學會婦產科學分會絕經學組採納國際最前沿研究結果，結合國內的現狀，制定了《絕經過渡期和絕經後期激素補充治療指南》，目前已更新為第3版^[14]。在此基礎上，組織了大規模的全國巡迴演講，從醫生教育入手，宣傳MHT的正確合理應用方法。同時，鼓勵各醫院開設更年期門診，方便患者就醫。

四、展望

據2000年全國人口普查資料，我國50歲以上的婦女約為1億6千萬，其中圍絕經期者超過1億，而目前已超過2億。流行病學研究顯示，這一人群中大多有或多或少、或輕或重的絕經相關癥狀。隨著社會的發展和進步，現代女性對其健康和生命質量越加關注，所以MHT將繼續是廣大絕經婦女的需求。加強宣傳仍是重中之重，一方面需要對婦產科及其他科室的醫生進行各種學術宣講，提高使用MHT的信心，並擴大更年期門診的建立；另一方面，通過各種媒體對一般民眾宣傳絕經相關知識，提高其認知水平和重視程度。

正確的臨床決策基於強有力的臨床證據，在MHT應用方面，以下幾方面的循證醫學證據是目前研究重點：①在絕經早期(過渡期)開始MHT的長期研究：為驗證治療"窗口期"理論，有必要對從絕經過渡期開始MHT進行大樣本臨床試驗研究並取得證據；②低劑量的研究：探討對各系統均有保護作用的包括雌激素和孕激素最佳劑量；③孕激素的研究：孕激素的種類可能對乳腺癌的發生以及心血管系統的保護具有不同效果，目前可能的研究方向是天然或近天然的孕激素、替勃龍以及宮內孕激素釋放系統，某些新型孕激素還可能對心血管系統有額外益處；④不同給葯途徑的研究：避免肝臟首過效應的途徑可能對靜脈血栓高危人群更適合，另外還有研究提示，經皮吸收雌激素可能不增加乳腺癌的發生率；⑤非激素類藥物：開發能解決絕經相關問題的非激素代用品以適應雌、孕激素禁忌或不願使用者的需求。

絕經是衰老的體現，在卵巢喪失功能(絕經)之後，按照目前的平均壽命推算女性還將延長很長時間。在這約30年的時間裡，由於雌激素的缺乏，將發生一系列嚴重危害女性生命質量的健康事件。MHT是能夠全面解決這一問題的唯一方案，在掌握適應證的前提下，在治療"窗口期"啟動，並按照規範合理使用，將能極大改善患者的健康，造福中老年婦女。

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