阿維A治療銀屑病專家共識（2017版）

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阿維A（acitretin）自1989年上市以來，經近30年的臨床應用，已證明在銀屑病治療中發揮了較重要的作用。由於阿維A具有獨特的治療機制，以及無直接的免疫抑制和細胞毒性等藥理特性，至今仍然是銀屑病單一或聯合療法中重要的組成部分，是國內外專家認可的不可或缺的系統治療藥物之一［1?3］。本共識以近年來高級別臨床研究及國內外指南為依據，對阿維A治療銀屑病的適應證、禁忌證、療法、劑量、不良反應及對策等提出具體的建議，形成供各級臨床醫師應用的指導性意見。

阿維A治療銀屑病專家共識（2017版）

中華醫學會皮膚性病學分會

一、阿維A的藥理特性及治療機制

阿維A屬於第二代維A酸，是前體阿維A酯的遊離酸形式及活性代謝物，由於在葯代動力學、療效及不良反應均優於阿維A酯，已完全代替阿維A酯。阿維A平均生物利用度為59%，在50 mg/d劑量以下吸收呈線性關係，與食物同服其吸收可提高2～5倍。藥物吸收後95%與白蛋白結合，因其親脂性比阿維A酯低50倍［4］，可以均勻分布於組織中，且無顯著的蓄積現象。口服後0.9～4.6 h血漿濃度達高峰，半衰期15.5～111.1 h，平均47.1 h。本品主要經肝臟P450酶代謝，其代謝產物主要通過腎和糞便排泄。精液及乳汁中排泄量甚微，分別約為口服劑量的1.5%和0.5%［4?5］。

阿維A治療銀屑病確切的作用機制並不十分清楚［4?5］。通常認為，本品通過調節內源性維A酸代謝和免疫反應等兩方面發揮作用。阿維A通過結合維A酸受體（RAR）α、β、γ等3個亞型和維A酸X受體（RXR），調節涉及到如銀屑病等高度增生組織的基因轉錄，直接發揮抗增生作用。也可通過拮抗轉錄因子或競爭性結合共激活分子，間接發揮抗增生效應。此外，阿維A可通過抑制細胞增生、血管生成和炎症因子等相關的基因、抑制中性粒細胞激活和遊走以及調節Th1和Th17細胞功能等而發揮治療作用。因此，阿維A治療機制有一定的獨特性，涉及到免疫反應、血管生成、炎症過程及細胞增生等銀屑病發病的多個環節，且無細胞毒及免疫抑制作用［5］。

二、阿維A治療銀屑病

1. 適應證：研究證明，阿維A除關節病性銀屑病外，對其他類型的銀屑病均有肯定的療效。

（1）尋常性：①斑塊型：單一療法可用於銀屑病嚴重程度指數（PASI） > 10的銀屑病；輕中度銀屑病局部或光療治療無效的；重度銀屑病光療或其他治療方法抵抗的患者；聯合治療的一線選擇，包括與UVB、外用藥物、生物製劑、或中草藥等。系統藥物長期維持治療的首選或一線治療；②掌跖銀屑病：單獨或聯合外用角質剝脫劑如尿素或水楊酸乳膏、或聯合外用激素、光療等；③頭皮銀屑病：角質溶解劑、糖皮質激素、維生素D衍生物、他扎羅汀等外用不能控制病情時可選用；④甲銀屑病：療效較差，療程需6個月以上。

（2）膿皰性：①局限型，如掌跖膿皰病、連續性肢端皮炎、不穩定慢性斑塊型銀屑病部分皮損上形成的膿皰等，局部治療無效後系統治療藥物的首選或一線用藥；②泛發性，如von Zummbusch型、環狀型、發疹型等， 系統藥物治療的首選或一線選擇。

（3）紅皮病性：一線選擇或使用環孢素或甲氨蝶呤後序貫治療的選擇，或聯合生物製劑的一線選擇。

2. 單一療法：阿維A治療指數較低，提高療效的關鍵在於把握療效與不良反應發生的平衡，通常在治療劑量範圍內，劑量越大，療效越好，不良反應也越多。因此，需依據不同臨床類型把握好起始劑量、最大有效劑量、維持劑量及療程等。具體療法：①斑塊型銀屑病：阿維A使用劑量可不按體重計算劑量。成人通常起始劑量為10 ~ 20 mg/d，4周後每1～2周增加10 mg/d，一旦出現口唇顯著乾燥、脫屑等反應停止增加劑量，通常最高不超過40  ~ 50 mg/d。阿維A起效較慢，通常4周起效，8～12周後療效達高峰，PASI70有效率達60%～70%，少數可達80%以上。阿維A可用於維持治療，劑量為10～20 mg/d，連續使用待皮損控制住逐漸減葯［4?7］；②膿皰性銀屑病：起始劑量偏大，通常每公斤體重0.5～0.75 mg/d，10 d內起效，有效率達70%～80%；起效後逐漸減量，通常每2周減少10 mg/d，達到10mg/d維持劑量後連續使用3個月。如病情容易反覆患者，建議緩慢減量並適當延長療程［2，5?7］；③紅皮病性銀屑病：因較大劑量阿維A可引起皮膚黏膜不良反應，應從較小劑量開始，每公斤體重0.2～0.4 mg/d，每1～2周增加10 mg/d。通常起效較慢，療效50%～70%。控制病情後逐漸減量，通常每2～4周減少10 mg/d，達到10 mg/d維持至少3個月以上；④掌跖銀屑病：成人起始劑量為20～30 mg/d，連續使用2個月，通常2個月後療效達到高峰，維持劑量為10 mg/d，連續使用3～6個月；⑤甲銀屑病：每公斤體重0.2～0.3 mg/d，通常起效較慢，需連續服用6個月評估效果。阿維A停葯後銀屑病反跳發生率較低，且病情反覆後可重複治療並可獲得同樣的療效［2，5，7］。

 3. 聯合療法：可單一阿維A治療的基礎上聯合其他療法，也可在其他治療的基礎上聯用阿維A。與其他療法聯合治療時，劑量酌減。聯合療法有：①聯合外用卡泊三醇或外用糖皮質激素，特別是聯合卡泊三醇有協同抗基因轉錄作用；②聯合UVB治療是值得推薦的聯合療法。聯合治療的第1周，UVB開始劑量應較常規減少30%～50%，以減少光療後的紅斑反應，以後視情況逐漸增加劑量。聯合治療可減少光療的次數和阿維A的劑量，在提高療效的同時降低藥物的不良反應，同時阿維A的抗腫瘤特性可降低光療致腫瘤的風險；③聯合其他系統治療藥物。阿維A可與其他免疫抑製劑聯合使用，與甲氨蝶呤聯合治療其他療法無效的嚴重的銀屑病，但需加強肝功能監測。通常不主張與環孢素聯用，因可增加環孢素蓄積的風險；④聯合靶向生物製劑是值得推薦的聯合療法，可提高療效，減少生物製劑的用量，並可作為長期維持治療而不增加免疫抑制的風險。

4. 序貫療法：阿維A是銀屑病序貫治療的一個組成部分，在光療、環孢素、甲氨蝶呤或生物製劑治療有效減輕病情或出現不良反應不能耐受的情況下，可改為阿維A序貫治療，開始每日20 mg/d，待病情有效控制後用低劑量（每日10～20 mg）維持治療，安全有效，並可降低其他藥物的治療風險及費用。

三、阿維A的禁忌證及合理選擇

阿維A使用存在一定的禁忌證［5，8］。絕對禁忌證包括：①用藥前1個月、用藥期間及停葯後2年內有生育願望的婦女；②嚴重肝衰竭；③嚴重腎衰竭；④對阿維A過敏。相對禁忌證包括：①輕度的肝損害；②輕度的腎損害；③長期大量飲酒；④合併使用有相互作用的藥物；⑤合併使用協同器官毒性的藥物；⑥活動性感染；⑧高脂血症未控制；⑨代謝綜合征；⑩兒童及老人等。

應嚴格控制絕對禁忌證的使用，對相對禁忌證應權衡利弊後決定是否選用。阿維A無明顯的細胞毒或免疫抑制作用，對於乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染者，無明確激活肝炎病毒複製的依據，不需要同時抗病毒治療，這些不同於甲氨蝶呤、環孢素及生物製劑［9］。兒童使用要考慮到對骨骼的影響，主要是干骺端的過早閉合。大樣本長療程研究未發現對兒童骨骼產生影響，推薦低劑量並將療程式控制制在2年內［8，10］。老年人要考慮皮膚黏膜及器官毒性等不良反應耐受性較差，需慎重選擇，並使用較低的劑量［11］。

四、阿維A的不良反應發生、處理及監測

阿維A不良反應發生呈劑量依賴性。每日低於20 mg劑量其不良反應明顯減少，而每日高於50 mg劑量則顯著增多。阿維A治療後多數患者存在不同程度的不良反應，通常是可逆的。當劑量減少或間斷治療後其不良反應可消失或減輕，很少因不良反應中斷治療［4?5］。

（一）不良反應及其處理：

1. 致畸性：最嚴重的不良反應，且無任何安全劑量。因此，對生育期婦女在服藥期間及服藥後2年應嚴格避孕［4?5，8］。精液和乳汁中阿維A排泄量甚微，對男性精子無明顯的影響，哺乳期婦女在權衡利弊情況下可以服用［5］。

2. 皮膚黏膜不良反應：最常見的不良反應，也是有效藥物吸收的標誌。常見有皮膚黏膜乾燥、唇炎、結膜炎、瘙癢、掌跖脫屑等，少見的有指甲變脆、光敏反應及面部、軀幹、手背鱗屑性紅斑丘疹等，後者易誤認為治療後銀屑病加重。上述這些表現統稱為維甲酸皮炎（retinoid dermatitis），其中唇炎的發生率幾乎達100%。這些不良反應僅需對症處理，包括使用潤膚保濕霜等，必要時減少阿維A劑量，通常不影響治療［5，8］。

3. 脫髮：阿維A可致25%患者生長期脫髮，部分成瀰漫性斑禿，常發生在治療的開始階段，且減量或停葯後6～8周內可完全恢復。

4. 藥物性肝損害：阿維A用藥後2～8周可致近1/3患者出現丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、乳酸脫氫酶、γ谷氨醯轉移酶、鹼性磷酸酶等輕度升高，通常是一過性的，持續性及進行性肝損害很少見，合併存在如肥胖、糖尿病、病毒性肝炎、酗酒、曾經或同時使用甲氨蝶呤或其他肝損害藥物等相關的風險因素時發生概率增多［5，7］。當肝酶水平升高低於正常3倍以下時，可繼續用藥並加強監測，常可恢復正常。如肝酶持續升高超過正常的5倍，需立即停葯，並監測肝功能至正常。已出現阿維A致肝損害的患者，再次使用時，應評估引起肝損害的風險因素，從小劑量開始，並加強用藥後監測［5］。

5. 對代謝的影響：阿維A常引起血脂代謝改變，包括三醯甘油、膽固醇升高和高密度脂蛋白水平降低，通常是輕度的升高，且呈劑量依賴性。如存在高脂血症家族史、長期飲酒、肥胖或糖尿病等危險因素，應重視。阿維A可影響到血糖水平及導致糖耐量異常，但不增加糖尿病發生的風險［5，8］。

6. 對眼睛的影響：常見的有乾眼症，特別是老年患者，需人工淚液處理可緩解。罕見可有復視或視物模糊，需警惕視神經乳頭水腫，應立即停葯［8］。

7. 對肌肉骨骼的影響：長期使用可引起輕度的關節及肌肉疼痛，避免劇烈運動可減輕或避免。阿維A不增加骨折的風險。治療期間不推薦常規開展骨檢查。兒童口服較大劑量（每公斤體重 > 1 mg/d）和療程在2年以上，應注意導致干骺端過早閉合。

8. 對神經精神的影響：阿維A可引起假腦瘤或良性顱內壓增高，但罕見。一旦發現需立即停葯並及時處理。阿維A與抑鬱或自殺傾向無明確的關聯。

（二）用藥前篩選及用藥後不良反應監測：

儘管阿維A的不良反應發生率高，但對服藥前篩選及服藥後監測相對要求較低［2，5］。使用前可根據患者的具體情況選擇性地檢查血常規、肝腎功能、血脂以及妊娠試驗等，不需要常規全面篩查這些項目。服藥後需檢查皮膚黏膜不良反應，同時每個月檢查1次肝功能，每2個月檢查1次血常規，服藥後第1個月檢查1次血脂，如無異常可在4個月後複查。服藥前如血糖及腎功能正常，通常服藥後不需要監測［2］。

總之，阿維A選擇正確的適應證和合理的劑量，其治療安全；同時在定期隨訪和監測下，系統不良反應可以避免。

參加制定本共識的專家（以姓氏筆畫為序）

於建斌（鄭州大學第一醫院）、孫青（山東大學齊魯醫院）、張錫寶（廣州市皮膚病醫院）、陸前進（中南大學湘雅二醫院）、鄭捷（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、鄭敏（浙江大學醫學院附屬第二醫院）、高興華（中國醫科大學附屬第一醫院）、郝飛（第三軍醫大學西南醫院）、晉紅中（中國醫學科學院北京協和醫院）、栗玉珍（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）、顧恆（中國醫學科學院皮膚病醫院）、徐金華（復旦大學附屬華山醫院）、普雄明（新疆維吾爾自治區人民醫院）。

執筆者    郝飛    鄭捷    陸前進    晉紅中    顧恆