利維愛(替勃龍片)說明書

05-30

【藥品名稱】

通用名：替勃龍片

英文名：Tibolone Tablets

商品名：利維愛

【成份】

替勃龍

本品主要成分為7-甲基異炔諾酮

【適應症】

治療婦女自然絕經和手術絕經所引起的低雌激素癥狀。對於所有患者，應根據對患者的總體風險評估情況決定是否處方本品治療，對於60歲以上的病人，尚應考慮腦卒中的風險（見不良反應和注意事項）。

【用法用量】

一次一片，一日1次，老年人不必調整劑量，應用水或其它飲料沖服。最好每天在同一時間服用。
服用替勃龍開始或維持治療絕經癥狀，應使用最小劑量持續最短時間。
服用替勃龍治療不應加用孕激素。
起始治療自然絕經的婦女應在末次月經至少12個月後開始服用替勃龍治療。如為手術絕經，可以立即開始服用替勃龍治療。
在繼續或停用HRT（激素替代治療）期間，出現任何不明原因的不規則陰道出血均應查明原因，排除惡性腫瘤後，再開始服用替勃龍治療（見禁忌）。
從HRT製劑序貫聯合治療或連續聯合治療轉換
如果從序貫聯合治療轉換為替勃龍治療，應從完成先前治療方案後一天開始治療。如果從連續聯合HRT製劑轉換，則隨時可開始服用替勃龍治療。
漏服如果未超過12小時，應儘快補服漏服劑量；如已超過12小時，則忽略漏服劑量，正常服用下一劑量。漏服會使出血和點滴出血的可能性升高。

【不良反應】

該部分內容囊括了21項安慰劑空白對照研究（包括LIFT研究）中所記錄的不良反應，在這些研究中有4079名女性受試者接受了治療劑量的替勃龍（1.25mg或2.5mg）治療，3476名女性受試者接受了安慰劑的治療。這些研究的治療期在2個月～4.5年不等。表1列出替勃龍治療組與安慰劑對照組之間具有統計學差異的不良反應。

表1 替勃龍的不良反應

主要是良性變化。與使用安慰劑治療比較，使用替勃龍治療後的子宮頸病理學（宮頸癌）的發生率並沒有升高。

在上市使用的過程中，發現的其它不良反應包括:頭暈、皮疹、搔癢、脂溢性皮炎、頭痛、偏頭疼、視覺障礙（包括視力模糊）、胃腸道不適、抑鬱、水腫、對肌肉骨骼的副作用如關節痛或肌痛，以及肝功能參數的變化。

乳腺癌

據MWS（Million Women Study）報道，與從未使用者比較，使用不同類型的雌激素* 孕激素進行激素聯合治療與乳腺癌高風險相關（RR=2.00，95%CI:1.88～2.12），且高於單獨使用雌激素治療的風險（RR=1.30，95%CI:1.21～1.40），或高於使用替勃龍2.5mg治療的風險（RR=1.45，95%CI:1.25～1.68）。

根據發達國家已知的乳腺癌平均發生率，MWS得出以下結論:

年齡在50～64周歲之間沒有使用過HRT或替勃龍的婦女中估計每1000人約有32人患有乳腺癌。
在1000名正在使用或近期使用過HRT的患者中，視療程不同，乳腺癌病例數增加的情況是：
- 在單獨用雌激素進行替代治療的患者中，療程為5年時，乳腺癌病例數增加了0～3例（最佳估計為1.5例）；療程為10年時，乳腺癌病例數增加了3～7例（最佳估計為5例）。
- 在雌激素和孕激素合併HRT治療的患者中，療程為5年時，乳腺癌病例數增加了5～7例（最佳估計為6例）；療程為10年時，乳腺癌病例數增加了18～20例（最佳估計為19例）。

使用替勃龍的患者乳腺癌病例的增加數與單獨使用雌激素相當。

子宮內膜癌

一項隨機安慰劑空白對照臨床試驗中，入組的患者是在基線水平上未被篩查有子宮內膜異常的女性（這反映了臨床治療的真實情況），以研究其患子宮內膜癌的最高風險率（LIFT研究，平均年齡68周歲）。在該項研究中，在經過2.9年之後，安慰劑組（n=1733）中沒有被診斷為子宮內膜癌的病例，而在替勃龍治療組（n=1746）中有4例被診斷為子宮內膜癌。這與之前研究的結論相符，即，每1000名使用替勃龍治療1年的婦女中，子宮內膜癌的患者增加0.8例。

腦卒中

一項為期2.9年的隨機對照研究的結果為:與安慰劑比較，在使用1.25mg替勃龍進行治療的婦女（平均年齡68歲）中，腦卒中的危險增加了2.2倍，分別為28/2249（替勃龍組）和13/2257（安慰劑）。發生的腦卒中中絕大多數（80%）是局部缺血造成的。
腦卒中的基線水平的危險率與年齡密切相關。因此，以5年為一周期，對基線水平的發生率進行評估如下:每1000名年齡在50～59周歲的婦女中是3名，而每1000名年齡在60～69周歲的婦女中是11名。

對於使用替勃龍治療5年的婦女來說，預計每1000名年齡在50～59周歲的婦女中增加的病例數量約為4例，而每1000名年齡在60～69周歲的婦女中增加的病例數量約為13名。

在與雌激素和孕激素有關的治療中，關於其他不良反應已見報道:

良性和惡性的雌激素依賴性腫瘤，例如:子宮內膜癌。
靜脈血栓栓塞，例如:在HRT使用者中出現下肢深靜脈血栓或盆腔靜脈血栓和肺栓塞的發生率大於未使用HRT人群。
心肌梗死。
膽囊疾病。
皮膚和皮下異常:黃褐斑、多形性紅斑、結節性紅斑、血管性紫癜。
可能的痴呆。

【禁忌】

懷孕期和哺乳期婦女禁用。
原已確診乳腺癌或懷疑乳腺癌-一項空白對照臨床研究報道替勃龍增加了乳腺癌複發的風險。
已確診或懷疑雌激素依賴性惡性腫瘤（如子宮內膜癌）。
不明原因的陰道出血。
未治療的子宮內膜增生。
先天的或新近的靜脈血栓（深靜脈血栓、肺栓塞）。
活動的或近期的動脈血栓性疾病（如心絞痛、心肌梗死、腦卒中或短暫性腦缺血發作（TIA））。
急性肝臟疾病，或有肝臟疾病史，肝功能實驗室檢查未恢復正常者。
已知對替勃龍或片劑中其它成份過敏者。
卟啉症。

【注意事項】

只有在絕經後癥狀嚴重影響生活質量時才開始使用替勃龍治療。並且至少應每年評價風險和利益，只要利益大於風險就應堅持治療。

仔細評估每位婦女患腦卒中或乳腺癌、以及患子宮內膜癌的風險。應根據每位婦女個體風險因素、癌症和腦卒中的疾病特點、頻次，結合其對治療的反應性、發病率和死亡率進行評價。

醫學檢查/隨訪

在開始或重新開始激素替代治療時，應詢問個人和家族病史，並根據使用禁忌和注意事項進行體檢（包括盆腔和乳房）。治療期間，依每個婦女情況推薦不同頻率和類型的定期檢查，並告知服用者，如乳房有何變化，應向醫生或護士報告。應根據目前被認可的臨床篩查指南下進行檢查（包括乳房造影），並可依個體的臨床需要調整。

需監護的情況

如果有以下情況發生，或以前已發生，和/或在懷孕或既往激素治療期間加重，應密切監護患者。並應考慮在替勃龍治療期間，這些情況可能再次發生或加重。

平滑肌瘤（子宮纖維瘤）或子宮內膜異位症。
有血栓栓塞性紊亂的病史或風險因素。
雌激素依賴性腫瘤的風險因素，如一級親屬患有乳腺癌。
高血壓。
肝臟疾患（如肝腺瘤）。
伴或不伴有血管併發症的糖尿病。
膽石病。
偏頭痛或（嚴重）頭痛。
系統性紅斑狼瘡。
子宮內膜增生病史。
癲癇症。
哮喘。
耳硬化症。

立即停止治療的情況

發現禁忌症和出現以下情形應停止治療：

黃疸或肝功能衰退。
血壓顯著升高。
偏頭痛開始發作。

子宮內膜癌

雖然現有的隨機對照試驗的結果存在矛盾，但是，有一些觀察性研究報道，正常的臨床治療中服用替勃龍的女性患者，被診斷患有子宮內膜癌的風險在增加。在這些研究中，隨著治療周期的延長風險隨著增加。陰道超聲檢查顯示替勃龍可致子宮內膜的厚度增加。
在替勃龍治療的最初幾個月可能出現突破性出血和點滴出血。如果治療6個月後或更長時間開始出現突破性出血或點滴出血，或治療停止後仍繼續出血，應向醫生報告，建議做婦科檢查，包括子宮內膜活組織檢查以排除子宮內膜癌變。

乳腺癌

關於替勃龍治療引起乳腺癌風險的根據仍不確定。一項百萬婦女研究（MWS）發現使用2.5mg規格治療時，乳腺癌的風險增加有統計學意義。在服藥治療數年中風險顯現且隨治療周期而增加，但是在停止治療數年內（最多5年）又回復到基線水平。而應用全科醫生調查資料庫（Genaral Practitioners Research Database，GPRD）的一項研究並未證實以上結果。

靜脈血栓栓塞

雌激素或雌激素-孕激素聯合的激素替代治療與相對較高的靜脈血栓栓塞（VTE）的發生率有關，如深靜脈血栓或肺栓塞。一項隨機對照試驗和流行病學研究表明，使用激素替代治療者與不使用者相比，風險性高2～3倍。在5年期間，不使用激素替代治療的年齡為50～59歲的婦女發生VTE的例數約為3/1000，年齡為60～69歲的婦女發生VTE的例數為8/1000；據估計，健康婦女進行激素替代治療5年，年齡為50～59歲組發生VTE的例數增加2～6/1000（最佳估計是4/1000），年齡為60～69歲組發生VTE的例數增加5～15/1000（最佳估計是9/1000）。此事件更多發生在激素替代治療的第一年。替勃龍是否有同樣水平的風險性尚不明確。
發生VTE的一般危險因素包括個人史或家族史、重度肥胖（BMI＞30kg/m2）和系統紅斑狼瘡（SLE）。尚無靜脈曲張對VTE的可能影響的有關評價。
有VTE病史或有已知血栓形成傾向的患者發生VTE的風險性升高；激素替代治療可能增加這種風險性。有個人或家族血栓栓塞病史或習慣性流產的患者應進行檢查，以排除有血栓形成傾向的易患病體質。除非完成了對血栓形成傾向的因素的全面評估，或開始了抗凝劑治療，這些患者應被視為HRT禁用者。已使用抗凝劑治療的婦女需要仔細評價使用激素替代治療的利益/風險關係。
長期制動、嚴重外傷或大型的外科手術都會使發生VTE的風險性暫時升高。應仔細觀察所有手術後患者並給予預防性措施以防止術後VTE 。非急需施行的手術，尤其腹部手術或下肢外科手術後需長期靜卧，如可能應考慮提前停止激素替代治療4～6周，直到患者能完全活動時再重新開始激素替代治療。
如果開始治療後發生VTE，應停葯。並應告知患者若其意識到潛在的血栓栓塞癥狀（如腿部疼痛的腫塊、突發胸痛、呼吸困難），應立即與醫生聯繫。

冠心病

已有的隨機對照試驗不支持連續使用結合型雌激素和醋酸甲羥孕酮（MPA）治療對心血管有益處的觀點。兩項大型的臨床試驗（WHI和HERS（如心臟和雌激素/孕激素替代研究））表明，心血管發病率在開始治療的第一年風險性可能升高，對心血管整體無益處。來自於其它激素替代治療產品對心血管發病率和死亡率影響觀察的隨機對照臨床試驗的數據有限。因此，這些研究結果是否也可延伸到其它激素替代治療產品尚不確定。

腦卒中

替勃龍治療的第一年開始，缺血性中風的風險增加了，因為腦卒中的基線風險具有很強的年齡依賴性，所以替勃龍對於較為年長的患者影響更大。

卵巢癌

一些流行病學研究顯示，切除子宮婦女長期（至少5～10年）使用只含雌激素的HRT產品，患卵巢癌的風險性升高。長期使用聯合HRT產品與只含雌激素產品是否有不同的風險性也不確定。

其它情況

罕見的遺傳性半乳糖不耐受症的患者，乳糖酶缺乏的拉普人或葡萄糖-乳糖吸收障礙的患者均不能服用該藥品。
替勃龍不能用於避孕。
採用替勃龍治療使高密度脂蛋白膽固醇呈明顯的劑量依賴性降低（治療2年後，服用1.25mg劑量的降低16.7%，服用2.5mg劑量的降低21.8%）。甘油三酯和脂蛋白總量同時也降低。總膽固醇和VLDL-C濃度的降低不呈現劑量依賴性。LDL-C的濃度沒有變化。

這些發現的臨床意義尚不明確。

雌激素可能導致水瀦留，因此有心臟或腎功能不全的患者應仔細觀察。
有高甘油三酯血症的婦女在用雌激素替代或HRT期間，應密切隨訪，因為已有少數患者使用雌激素治療後血漿甘油三酯大幅升高導致胰腺炎的報道。
雌激素增加甲狀腺結合球蛋白（TBG），導致循環總甲狀腺激素增加，可通過蛋白結合碘（PBI），T4水平（色譜或放射免疫法）或T3水平（放射免疫法）進行測定。T3的樹脂攝取率下降，反映TBG的升高。遊離的T3和T4濃度不變。血清中其他結合蛋白可能升高，即糖皮質激素結合球蛋白（CBG），性激素結合球蛋白（SHBG），兩種蛋白分別導致循環類固醇和性類固醇增加。遊離或具有生物活性的激素濃度不變。其他血漿蛋白可能增加（血管緊張素原/腎素底物，a1-抗胰蛋白酶，銅藍蛋白）。
對認知功能的改善沒有結論性證據。WHI試驗的一些證據表明，65歲以上開始持續聯合使用結合型雌激素和MPA的女性患痴呆症的風險增加。這一發現是否適用於年紀較輕的絕經婦女尚未知。其他HRT產品是否有這種風險也尚未知。