針對白血病和腦部腫瘤IDH1/IDH2基因突變的精準治療

來自專欄 基於基因組學診斷的癌症靶向治療

從最開始發現急性骨髓性白血病和多種腦部腫瘤裡面出現高頻IDH1/IDH2基因突變，到了解突變的致病機制，再到開發相關藥物，最後被FDA批准進入臨床治療，一晃快10年時間過去了。

以前寫過IDH1/IDH2在急性骨髓性白血病中的情況，這次換腦部腫瘤的數據好了，先看下圖：

可以看到，中間的七種腦部腫瘤，基本上都是由IDH1/IDH2基因突變驅動的，所以常規化療效果不好，因為根本就是葯不對症。

要開發藥物，先需要了解為什麼這個突變會引發癌症，通過基礎生化研究發現，突變蛋白和野生型蛋白結合後形成的異源二聚體催化活性改變，生成異常代謝物2HG. 異源二聚體結構的變化見下圖：

代謝途徑的變化見下圖：

2-HG是致癌的幕後黑手，如果不能阻斷2-HG的產生，癌細胞就會不斷產生，野火燒不盡，春風吹又生。

Agios這家公司以阻斷突變體蛋白和野生型蛋白形成異源二聚體為目標，開發出針對IDH1/IDH2突變蛋白的抑製劑，對由IDH基因突變驅動的AML病人的效果不錯， 原理見下圖：

所以2017年FDA批准了口服IDH2突變蛋白抑製劑IDHIFA(上圖裡面的enasidenib)用於急性骨髓性白血病的治療。

而對於腦部腫瘤IDH抑製劑的使用，因為血腦屏障和其他的原因，目前還在臨床實驗中，左右是給葯和不給葯的區別，很明顯還是有區別的，希望早日取得批准。

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