高泌乳素血症與男性不育

05-29

高泌乳素血症(hyperprolactinemia，HPRL)可能導致男性生育力下降和不育，在男性不育診療中易被忽略。據報道其發病率36/10萬，僅為女性的1/10左右。在男性不育患者中HPRL的發生率約為4%，其中僅有部分表現精液質量異常。儘管不是所有HPRL都有明顯的臨床表現，認識HPRL，仍有助於生殖醫學和男科學的醫務人員發現導致男性生育力低下的病因。

1 病因及機制

1.1泌乳素又叫催乳激素(PRL) ，是由垂體前葉細胞分泌的一種由199個氨基酸(23kD)組成的球狀蛋白質，其生理功能為在女性促進妊娠期乳腺的發育並誘導泌乳。PRL可以影響下丘腦垂體性腺軸和生育能力。循環中85%的PRL為單體形式存在，也有以共價鍵結合的雙分子「大PRL」和更大的多分子「大大分子PRL」( macroprolactin) ，大大分子PRL的生物活性很低。目前，PRL對男性的生理作用尚不甚明了，PRL受體在男性生殖系統分布於生精小管表層上皮、Leydig細胞和前列腺，提示PRL可能對生精過程和睾酮生成存在調節作用。在垂體水平，PRL與促性腺激素產生協同作用對下丘腦促性腺激素釋放激素進行調節; 在性腺水平PRL可增強Leydig細胞LH受體的濃度維持睾丸合成睾酮，在睾酮存在下可促進前列腺及精囊生長和正常功能; PRL對維持正常性慾可能是重要的。

1.2HPRL通過破壞促性腺激素脈衝釋放，干擾促性腺激素釋放激素的作用，可導致性腺功能低下，出現性功能低下、睾丸組織學變化和精子生成降低，從而影響男性生育力。低PRL水平不一定具有病理意義。在人類尚未發現PRL基因或其受體的基因突變。此外，垂體前葉細胞分泌促腎上腺皮質激素(ACTH) 、生長激素(GH)和促甲狀腺激素(TSH)等其他糖蛋白激素，當導致HPRL的垂體病變影響到分泌這些激素的細胞，也會對男性生殖功能產生不良影響。有觀察顯示HPRL的男性不育患者，無精症和少精症之間FSH和LH與生精功能關係密切而PRL水平並無差別，說明HPRL通過垂體性腺軸對睾丸產生影響似乎大於直接的作用。

1.3引起男性HPRL有多種原因應激誘發的HPRL:由生理或心理的「應激狀態」可能引起PRL的輕微增加。干擾多巴胺合成的藥物或多巴胺受體阻斷劑等藥物可引起HPRL，常見有抗精神病藥物如吩噻嗪類、三環抗抑鬱葯和單胺氧化酶抑製劑; 胃腸道藥物如甲氧氯普胺、多潘立酮等; 抗高血壓藥物如維拉帕米、利血平; 也有報道血管緊張素轉換酶抑製劑，如恩納普利可能促進PRL釋放。病理性HPRL中泌乳素瘤是最常見的原因，泌乳素瘤多為散發的良性腫瘤，也有家族發病的報道，惡性泌乳素瘤相當罕見。直徑＜小於10mm 的為微腺瘤，直徑≥10 mm的為大腺瘤，直徑＞40mm的為巨腺瘤。大腺瘤和巨腺瘤生長迅速，體積較大，可以對周圍組織(如視神經)造成侵蝕破壞，甚至可以破壞垂體的促性腺激素細胞導致FSH和LH的降低。其它病理性原因有下丘腦障礙、垂體或異位泌乳素瘤、垂體分泌其他激素的腫瘤、原發性甲狀腺機能減退、肝腎功能障礙等。部分患者未能發現明確的原因被歸類為特發性。

2 臨床表現

2.1男性HPRL臨床表現為雄激素缺乏和生育力低下。較多患者以性功能障礙作為就診的原因，常表現為性慾減退、勃起功能障礙、射精困難或不射精，嚴重者可出現體毛脫落。

2.2部分患者表現生育障礙、精子減少甚至無精症等精液異常，甚至出現輕度的睾丸萎縮，睾丸質地變軟較體積變小更為明顯。睾丸活檢在不同的患者可以表現生精小管管壁正常、增厚甚至纖維化; 生精功能表現正常、或減退、或阻滯; 伴有性腺功能低下的患者其睾丸可呈現青春期前的組織形態，喪失生精功能。

2.3部分患者可以發生不同程度的激素水平異常。如低睾酮、低LH、高TSH、或低17-酮類固醇血症，少數合併有垂體功能低下的患者可有低水平LH和FSH。男性患者乳房女型化和溢乳可見但並非普遍，不到1/3的病例出現少量的擠壓性溢乳。神經系統癥狀和體征: 蝶鞍區的腫瘤依原發病灶位置和大小可引起不同程度的頭痛或視野缺失。

2.4一些患者可不表現任何臨床癥狀。

3 診斷

男性HPRL 的診斷包括以下內容。

3.1血清PRL水平

應該在靜息狀態下采血檢查。因PRL呈脈衝式分泌，為避免峰值出現對結果的影響，可在同一天連續采3次血，每次間隔20分鐘，取其平均值。男性PRL水平稍低於女性，但一般均＜1.138nmol/L(不同單位表達按照1μg/L=0.0455nmol/L換算) 。若PRL＜0.910nmol/L可排除HPRL血症; PRL＞11.375nmol/L考慮PRL瘤，應進一步結合垂體影像學檢查明確診斷; PRL＞13.650nmol/L即使影像檢查無異常，亦診斷泌乳素瘤。對於無癥狀的HPRL患者應考慮大大分子PRL血症的可能，建議測定大大分子PRL。對有癥狀的、疑為藥物引起的HPRL患者，如有可能，應停葯3天或更換其他藥物後再作測定。

3.2垂體功能評估

應當測定基礎激素水平(包括LH、FSH、TSH、ACTH、GH、甲狀腺素、皮質醇、IGF-等) 。在某些病例，還應進行垂體功能試驗促性腺激素釋放激素［促性腺激素釋放激素(GnRH) 、促甲狀腺素釋放激素(TRH) 、促生長激素釋放激素(GRH) 、促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH) ］。

3.3影像學檢查

男性泌乳素瘤較女性少見，血清PRL水平＜4.550nmol/L時，泌乳素瘤的可能性較小。血清PRL水平在4.550～11.375nmol/L時，根據病情決定是否做磁共振成像(MRI) 檢查。PRL＞11.375nmol/L提示患有泌乳素瘤，＞22.750nmol/L提示存在PRL巨腺瘤。對反覆測定PRL水平達到上述水平的每一患者都應行下丘腦/垂體的MRI檢查，以檢查可能引起高PRL的泌乳素瘤或其它腫瘤。尤其是伴有視野檢查缺失的患者，需要警惕PRL巨腺瘤的存在。蝶鞍部位高解析度的CT掃描或MRI可以鑒別腺瘤的大小。單純以放射性檢查分類腺瘤可能導致誤差。部分垂體腺瘤可在腦部CT或MRI檢查中偶然發現，或出現腫瘤壓迫癥狀如視力障礙或頭痛時檢查被發現。

3. 4 男性生育力評價

首先應確定患者是否存在生育力低下，其次應該明確HPRL是否是導致生育力低下的真正原因。根據患者的生育史和反覆的精液分析有助於判斷生育力是否受損與其程度。

4 治療

4.1對應激誘發的HPRL沒有必要治療。無癥狀的HPRL患者可以密切觀察，不必急於用藥，定期複查血液激素水平。有服用增加PRL藥物的應該停止用藥。1/3的特發性HPRL患者可以無需治療獲得緩解，血PRL水平越低自行緩解的可能性越大，＜1.820nmol/L緩解比例為2/3。對有癥狀患者，可選擇服用降PRL的藥物。

4.2降低HPRL的藥物主要是多巴胺受體激動劑。溴隱亭(bromocriptine)是首選藥物，且經歷了較長時間的臨床應用。溴隱亭是一種半合成的麥角生物鹼，屬強力的多巴胺D2樣受體激動劑、部分性多巴胺D1樣受體激動劑，抑制PRL的分泌，對垂體其它激素無影響。由於溴隱亭具有低血壓副反應，所以應從小劑量(1.25mg/d)用藥，在晚上睡前給葯開始，逐漸增加劑量，以後一天中分配在早、中和晚，增量直至血清PRL水平正常穩定。最大劑量至20～30mg/d。在達到最大療效後，溴隱亭的劑量可逐漸減小，至最小有效劑量後可長期維持。PRL水平下降將伴隨泌乳素瘤縮小。卡麥角林是一種長效的多巴胺受體激動劑，較溴隱亭效果更好、副反應更少而被應用，但價格昂貴，適用於不能耐受溴隱亭者。治療從0.25～0.5mg、每周1次或2次開始，並逐月增加，直至PRL水平正常。療程一般應持續12～24個月。對於採用多巴胺受體激動劑長期治療的泌乳素瘤患者，如果在2～3年後MRI不再顯示腫瘤組織，則可嘗試停葯。在治療中應當定期測定血清PRL水平，開始可以半個月查1次並及時調整用藥劑量，以後每個月，穩定後可每3個月複查1次。停葯後，尤其在第1年期間也應該定期複查血液PRL水平。用藥後可以觀察到PRL水平永久正常且沒有腫瘤縮小或不再繼續生長，但存在較大的個體差異。影響手術效果的因素包括術前腫瘤的大小、對周圍組織有無浸潤、以及術前PRL水平高低等。

4.3對於HPRL伴有低睾酮血症的男性，在多巴胺受體激動劑治療的初期，根據雄激素不足的程度可採取「等待和觀察」的方法。如持續存在睾酮低下和性腺功能減退得不到改善，可以適當地採用雄激素替代治療。為了儘可能小地干擾垂體功能，可採用經皮或口服雄激素治療開始。因手術或放射治療後所致垂體功能全面喪失的患者，除了補充雄激素，甲狀腺激素和皮質醇替代治療也有必要適當進行。對於有生育需求的男性，治療中應用外源性雄激素應該謹慎，長時間和大劑量使用外源性雄激素可能對睾丸的生精功能不利，最好使用HCG加FSH治療。低促性腺發育不良的患者單純使用溴隱亭並不能增加促性腺激素的釋放，而聯合使用溴隱亭和促性腺激素可能收到更好的反應。

4.4手術和放射治療，只有當巨腺瘤出現壓迫癥狀或者藥物治療無效時才選擇經蝶竇泌乳素瘤切除，手術治療佔大約不到10%的患者。手術前後配合使用溴隱亭等藥物可提高療效。外科手術或神經放射治療的主要適應證也包括引起的HPRL的其他腫瘤。手術療效差或術後殘留或複發性腫瘤可考慮放射治療，常可採用深部X線、60Co、α粒子和質子射線照射。

5小結

HPRL與男性不育存在一定的關係，但迄今二者因果關係和發病機制尚未明了。男性因素不育患者中HPRL的發生率達4%，但有報道垂體微腺瘤所致的男性HPRL中僅有1.4%發生不育，且多數PRL增高的男性不育患者激素水平為輕度增加。HPRL患者導致男性不育可能取決於增高的PRL對下丘腦-垂體-性腺軸功能的影響。因而對輕度PRL增高應該通過複查觀察排除生理應激所致。一般的觀點是對高於正常PRL水平一倍以上才考慮給予治療。HPRL男性不育患者的治療對降低血PRL和改善性腺功能低下有效，但藥物對改善精液質量的必要性和療效尚缺乏足夠證據，有待更多的臨床觀察。另一方面，對於精液異常尤其是伴有獲得性性腺功能低下的男性不育患者需警惕HPRL存在，應給予進一步內分泌檢測乃至必要的影像學檢查，並排除藥物性HPRL。