控制心率：降低心血管事件的標尺

心率在心血管疾病的發生髮展過程中起著重要作用，但控制心率僅為表象，重要的是抑制交感神經活性。2017年3 月4日，在第七屆中國β受體阻滯劑高峰論壇上，來自武漢協和醫院心內科的廖玉華教授詳細闡述了控制心率及抑制交感神經過度激活在降低心血管事件發生率中的關鍵角色。

控制心率在CVD的治療中有著重要意義

Coronary Artery Surgery Study(CASS)研究納入了24913名確診或疑似冠狀動脈疾病的患者，平均隨訪14.7年；結果顯示，隨著心率的增加，患者的全因死亡及心血管死亡均明顯升高（P<0.0001）；而且靜息心率的預測能力獨立於高血壓、糖尿病、吸煙、左室射血分數和冠脈病變支數等因素。TNT研究（Treating New Targets）入組了9580例SCAD患者，以靜息心率70次/分（beats per minute, bpm）為界、分為兩組，分析其發生心血管事件的風險，平均隨訪時間4.9年。結果顯示，靜息心率每增加10次/分，主要CV事件風險增加8%（風險比HR = 1.38，95% CI 1.19-1.59，P< 0.0001），且HR≥70bpm是主要心血管事件的獨立預測因子。目前，國內外的多個指南推薦了冠心病患者心率應控制在55-60bpm。

但問題的關鍵在於，控制心率是否一定獲益？Fox KM等人的研究入組了19102例左心室射血分數 (LVEF) > 40%、竇性心律、靜息心率≥70 bpm的穩定性冠心病患者，在標準治療基礎上隨機給予伊伐布雷定或安慰劑，平均隨訪隨訪27.8個月，主要終點事件為心血管死亡或心肌梗死。結果顯示，終點事件的發生率在伊伐布雷定組為654例 (3.03% )、安慰劑組為611 (2.82% )（HR = 1.08 [95% CI 0.96-1.20]，P=0.20）。故伊伐布雷定能降低冠心病患者心率，但未改善患者預後。shift研究對於6505 例有癥狀的心衰且心率≥70bpm的患者，心率降低可使患者絕對風險先將5%（P< 0.0001）。不同作用機制的降心率藥物對冠心病患者心血管事件帶來的結局互有不同。β受體阻滯劑(沒有內在擬交感活性)可通過拮抗交感神經過度激活（SO） 來控制心率；同時也通過多途徑全面管理心血管事件鏈。而I_f 通道抑製劑(伊伐布雷定)則為特異性抑制竇房結I_f 通道、減弱IV期自動除極電流從而降低心率；在歐洲冠心病患者中為二線推薦，僅作為β受體不耐受或經最大劑量BB治療後心率仍增快的患者；但在中國暫時沒有適應證。由上可見，心率可間接反應交感神經活性。

交感神經過度激活（SO）在心血管事件鏈（CVD)中的作用

SO與冠心病的進展息息相關。首先，SO可導致心率增快、血壓升高影響內皮切應力，促進動脈粥樣硬化形成。內皮切應力（ESS）是指血液流動時對內皮細胞產生的切線方向的張力；可參與冠脈粥樣硬化形成及發展。SO可引起逆向震蕩剪切，促進低ESS發生，導致血管重構斑塊不穩定發生穩定性心絞痛或急性冠脈綜合征（ACS）。其次，SO對免疫炎性的調節參與了ACS的發生，導致炎症/免疫系統失調，增加死亡率（圖一）。

（圖一）

 神經體液激活可分為SO和RAAS激活，進一步導致心肌細胞的的生理性改變心肌細胞的生理性改變（如肥大、肌球蛋白重鏈基因表達、肌溶解、骨骼肌細胞蛋白改變、β腎上腺素能受體敏感度降低、興奮收縮耦聯等）、心肌改變（如心肌細胞喪失、細胞外骨架的改變等）、左心室幾何改變（如體積增大、球面增加、室壁變薄、二尖瓣功能不全等），最終導致左室重構。其中，SO亦可通過多條信號通路導致心衰。

而干預SO是慢性心衰的治療基石。通過拮抗SO，可使之冠心病患者在疾病發生髮展過程的多個鏈條中獲得多重效益（圖二）。指南表明，長期持續性交感神經系統的過度激活和刺激，慢性心衰患者的心肌β1受體下調和功能受損。長期應用β受體阻滯劑可改善心功能，提高左室射血分數，是慢性心衰治療的重要組成部分。

（圖二）

β受體阻滯劑拮抗SO控制心率更多獲益

CORONOR作為一項前瞻性隊列研究，入組了4184例SCAD患者，根據是否使用β受體阻滯劑分為兩組(每組n=839)。按照1：1傾向得分匹配後，分析結果顯示，β受體阻滯劑治療組心血管死亡率顯著降低（HR 0.43，P=0.011）。另一項隨機、雙盲、平行對照的TIBBS研究，比較了富馬酸比索洛爾片與硝苯地平緩釋片對穩定性心絞痛患者短暫缺血事件的影響；該研究入組了歐洲7個國家30個中心330名患者，隨機入選兩個平行組的治療階段，每4周為一治療階段。第一治療階段(前4周)使用比索洛爾10mg一日一次或硝苯地平緩釋片20mg一日兩次；第二治療階段(後4周)，兩個平行組均劑量加倍；主要終點為觀察兩組總心肌缺血發作次數、發作時間、缺血總負荷及心肌缺血發作節律的影響。結果顯示，比索洛爾可使心絞痛患者的心率降低、心肌缺血發作減少（P<0.0001）、心血管事件發生率降低11%（P=0.033）。

BISO-CAD 研究是一項多國家、多中心的觀察性研究，使用比索洛爾治療冠狀動脈疾病（CAD）患者靜息心率與預後的相關性。研究設計如圖三、四。研究結果顯示，在符合方案集中，18個月平均靜息心率與複合心血管事件發生正相關；平均靜息心率≥70bpm的患者較平均靜息心率<70bpm的患者具有更高的複合心血管事件發生率。次要終點中，18個月平均心率與全因死亡發生率相關。而探索性分析發現末次靜息心率與全因死亡發生率顯著相關。該研究中，心率降至70次/分以下的患者也僅有54%，提示真實世界中冠心病心絞痛患者的心率控制仍然不足，與指南推薦仍有一定差距；故應增加β受體阻滯劑的劑量，通過降低心率，以更好地降低血壓、減少冠狀動脈疾病發生、控制心臟重塑、減少心衰的發生。

（圖三）

（圖四）

廖教授在最後指出，交感神經過度激活引起的心率增快，是CVD發生髮展的重要因素。冠心病、心衰指南均明確指出心率管理的必要性，積極有效的心率管理可為CVD治療帶來更多獲益。但控制心率僅為表象；重要的是抑制交感神經活性。故β受體阻滯劑是優先選擇。富馬酸比索洛爾擁有充分的循證醫學證據，是拮抗SO控制心率的有效藥物，在整個心血管事件鏈中帶來獲益。