慎用強效免疫抑製劑——他克莫司（普特彼）

05-29

慎用強效免疫抑製劑——他克莫司（普特彼）文章點擊1058次
文章簡介：我們是最早研製激素依賴性皮炎系統性治療的開山鼻祖！珂樂激素依賴性皮炎黃金組合是目前唯一可以徹底解決激素依賴性皮炎的綜合方案。多年的臨床工作發現，近幾年激素依賴性皮炎患者顯著增多，並且大多與他克莫司有關。所在，在此提醒各位愛美人士，千萬不要因為面部難看的「皮炎」濫用他克莫司！！！很多濫用他克莫司導致面部嚴重損傷的患者，它比激素藥物引起的皮膚損傷更加可怕！

我們是最早研製激素依賴性皮炎系統性治療的開山鼻祖！我們研發的珂樂激素依賴性皮炎黃金組合是目前唯一可以徹底解決激素依賴性皮炎的綜合方案。多年的臨床工作發現，近幾年激素依賴性皮炎患者顯著增多，並且大多與他克莫司有關。所在，在此提醒各位愛美人士，千萬不要因為面部難看的「皮炎」濫用他克莫司！！！為了使更多的朋友正確認識他克莫司特此，請您認真閱讀本文。
普特彼（他克莫司軟膏）是一種能夠抑制局部皮膚免疫反應的藥品，在過去的幾年中普特彼成功地被用於濕疹的治療，效果顯著。但隨著臨床應用越來越多，它的毒副作用也逐漸顯露出來了。
我們必須承認，近幾年因外用他克莫司軟膏引發皮膚損傷，甚至毀容的事件不斷發生，筆者就遇到過很多濫用他克莫司導致面部嚴重損傷的患者，它比激素藥物引起的皮膚損傷更加可怕！

讓我們先來認識一下這種強效免疫抑製劑——他克莫司的「歷史」

　　他克莫司是從土壤真菌中提取的一種大環內酯類抗生素，具有較強的免疫抑制特性，其藥物強度是環胞黴素A的10-100倍，預防各種器官移植所出現的排斥反應的效果優於環孢菌素。

　　1984年，日本藤澤公司（Fujisawa）在日本大阪筑波地區分離出筑波鏈黴菌，通過醱酵、純化及分離出Tacrolimus成分。1989年，美國匹茲堡大學Starzl器官移植中心將普樂可復首次在臨床試用。1993年，在日本以普樂可復（Prograf）上市。1995年經FDA獲准後在多個國家正式使用。目前，普樂可復已廣泛的應用於肝臟、胰腺、腎臟、心臟、肺等實體器官的移植中。根據美國匹茲堡大學報告，在使用環孢素無效的援救療法中，肝移植患者應用FK506 有87％的成功率，而腎移植患者有74％成功率。1999年在中國上市以來，到目前為止，使用過該產品的移植患者累積已超過5000例人數，基本上每個移植中心和單位都應用普樂可復產品。2002年該品的全國醫院用藥金額為3.4億元，占整個免疫抑製劑的5.44%；2003年為5.4億元，占整個免疫抑製劑的8.17%。該品種在全國暢銷藥品徘名中名列第70位，居免疫抑製劑的第4位。但由於其價格昂貴，大多數患者經濟上無法承受，使其應用受限。值得關注的是，該類產品中由安徽金蟾葯業獨家生產的華蟾素。它是一種治乙肝、抗腫瘤純中藥製劑，現已在北京、上海、廣州等地大醫院得到普遍應用。

　　全球使用普樂可復的移植患者例數逐年快速增加，97年03月約 2.2 萬，　98年12月 > 5.0 萬， 99年12月 > 6.8 萬2000年12月 > 9.3 萬，2001年12月 > 12.0萬。到2002年低，在美國和歐洲等許多國家中， 90%以上的肝臟移植患者服用普樂可復， 60%以上的腎臟移植患者服用普樂可復治療，90%以上的胰腎聯合移植患者服用普樂可復。到去年底，全球已超過15萬例移植患者在使用普樂可復產品。

　　他克莫司其應用於臨床只有十餘年的歷史，時間較短。因此，在藥理和毒理方面的研究還不夠全面，目前發現的他克莫司主要副作用為腎毒性、神經毒性以及對循環系統、消化系統、呼吸系統和心血管系統功能的影響。他克莫司可誘發糖尿病（幾率約10％～30％），嚴重時可引起酮症酸中毒。他克莫司相關高血壓的發病率較CsA顯著降低。

大環內脂類免疫抑製劑（包括他克莫司和雷帕黴素等）不僅可內服，還可外用，主要是對一些皮膚病比如特應性皮炎、銀屑病、扁平苔蘚、接觸性皮炎和禿斑等均有一定療效。另外，《關節炎和風濕病》雜誌（Arthritis Rheum 2003;48：3328-3337）12月發表一項報告說，免疫抑製劑他克莫司以2或3mg/天的劑量單獨治療活動的類風濕性關節炎（RA）似乎安全、有效，但通常劑量更大改善更大。

他克莫司的免疫抑制作用的原理

　　其治療作用和毒副作用都是通過抑制細胞增殖的信號傳導通道而產生的。他克莫司與特異性胞漿內免疫親和蛋白（FKBP－12）結合後，抑制T細胞內鈣依賴性信號傳導途徑，從而阻止IL－2、IL－3、IL－4、IL－5以及其他細胞因子如GM－CSF、TNF－α、IFN－γ的轉錄與合成。體外研究顯示，他克莫司可以降低從正常人體皮膚分離出的朗格罕斯細胞對T細胞的刺激活性，同時還可以抑制皮膚肥大細胞、嗜鹼性粒細胞和嗜酸性粒細胞釋放炎性介質[1-3]。臨床資料顯示外用他克莫司後其血葯濃度很低，其持續時間非常短暫。尚無證據表明長期（1年）外用治療的成人與兒童患者會出現他克莫司的蓄積。他克莫司主要在肝臟經CYP 3A4代謝。成人和兒童反覆外用他克莫司軟膏的平均半衰期分別為75 h和65 h。

局部免疫調節劑他克莫司在皮膚病的應用

外用糖皮質激素由於作用迅速且療效顯著，在非感染性的炎症性皮膚病，尤其是皮炎、濕疹類過敏性疾病中得到了廣泛的應用。然而這類藥物長期外用可能產生皮膚萎縮、毛細血管擴張、色素沉著、口周皮炎以及繼發感染等不良反應，如果全身大面積使用，還可造成腎上腺皮質萎縮和全身系統性的不良反應。由於長期以來沒有與之療效相當、也不良反應少的替代藥物，所以外用糖皮質激素一直作為皮膚科的首選葯而廣泛使用。

　　他克莫司的出現似乎可以替代糖皮質激素，成為的外用大環內酯類免疫抑製劑，是從日本發現的鏈黴菌streptomyces tsukubaens培養液中提取的大環內酯類抗生素，外用製劑為0.03%和0.1%軟膏。需要注意的是，任何藥物的發現都不是絕對的安全，目前世界上大多數國家對這一藥膏的使用都非常慎重，只用於特應性皮炎（AD）。

特應性皮炎（異位性皮炎）是一種頑固性、炎症性的慢性皮膚病，好發於嬰幼兒及青少年，發病部位遍及臉、頸、手肘、四肢背側等，由於患處反覆發作且瘙癢難耐，對個人甚至家庭的生活質量可能產生嚴重影響。在美國的3項臨床研究（2項為成年人，1項為兒童）中，使用0.03%或0.1%他克莫司軟膏的治療組中，臨床總體評估改善率≥90%的患者比例較安慰劑組高出4～5倍[6-8]。在美國和歐洲的兩項長療程（1年）、開放的臨床試驗中，對0.1% 他克莫司軟膏進行評價，結果均在用藥1周內顯現療效，並且在隨後的1年時間裡病情持續獲得改善，未出現長期用藥而療效隨之降低的徵象。

目前已有報道外用他克莫司軟膏治療的皮膚疾病中，可能有效的包括銀屑病、酒渣鼻，斑禿，白癜風，魚鱗病，結節病，移植物抗宿主病，良性淋巴細胞浸潤症等。
需要說明的是，該藥用於臨床時間太短，很多毒副作用並不十分清楚，特別是在面部皮膚病、銀屑病、酒渣鼻，斑禿，白癜風，魚鱗病等皮膚病的治療方面應該慎重，千萬不要做了「試驗品」。