基礎胰島素在臨床應用中的改進

　　時立新

　　【提要】基礎胰島素在糖尿病患者的臨床治療中已成為糖尿病管理中的重要手段。然而臨床上由於基礎胰島素使用時機的選擇以及劑量調整等問題，往往使其給患者帶來的臨床獲益並不盡如人意。筆者認為基礎胰島素在臨床應用中尚有較大的改進空間。本文將就這一問題進行闡述。

　　【關鍵詞】基礎胰島素;甘精胰島素;早期應用;劑量調整

　　doi:10.3969/j.issn.1006-6187.2011.10.022

　　Therapeutic effect improvement Space in clinical use of basal Insulin

　　SHI Li-xin. Affiliated Hospital of Guiyang Medical College，Guiyang 550004，China

　　【Summary】Basal insulin has been used in the treatment of diabetes for many years, and has become a major approach in diabetes management because of their excellent effects. However, the clinical outcome of basal insulin is not always as satisfactory as our expected results due to the choice of initiation time, dose titration, and so on. The author believes there is still a great improvement space in clinical use of basal insulin, which will be discussed in this article.

　　【Key words】Basal insulin, Insulin glargine, Early insulin initiation, Dosage titration.

　　納入ACCORD、ADVANCE、UKPDS、VADT研究的薈萃分析結果顯示，嚴格降糖可降低糖尿病患者遠期主要心血管事件發生風險;沒有心肌梗死、卒中等大血管病史的糖尿病患者從強化降糖治療中獲益更明顯[1]。早期嚴格、有效血糖控制具有遠期心血管保護作用，這種後續效應對改善糖尿病患者預後具有重要意義。但實際調查顯示，當患者開始加用胰島素治療時，其HbA1c>8%的情況已持續平均5年，HbA1c>7%的情況已持續平均10年之久[2]。在IDMPS調研中，有62.7%的亞洲T2DM患者HbA1c高於7%[3]。為實現血糖早期達標，ADA和EASD最新共識提出，如果T2DM患者接受生活方式干預及二甲雙胍治療後HbA1c仍>7%，即應啟用基礎胰島素或磺脲類藥物治療[4]。而臨床在使用基礎胰島素的問題上，並沒有做到真正的早期應用，使用過程中也未根據患者血糖水平積極調整基礎胰島素用量。實踐與指南推薦相距甚遠的原因何在?目前限制基礎胰島素治療獲益的因素和改進的空間在哪裡?

　　一、低血糖風險是胰島素早期應用和劑量調整的主要障礙

　　在胰島素治療降糖達標過程中，低血糖風險尤其是夜間低血糖是不可忽視的重要問題，也是影響胰島素早期應用和劑量調整的一個主要原因。低血糖可引起神經元、視網膜和腎臟等多種組織的損害，並可能誘發心肌梗死。研究表明，一次嚴重的醫源性低血糖或由此引發的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常範圍所帶來的益處[5]。低血糖的危害由此可見一斑。所以患者對低血糖的恐慌遠遠超過了對長期慢性併發症的懼怕，從而可能動搖患者及其家庭乃至醫生對胰島素強化治療的信心[6]。

　　為此，醫生都希望能夠有質量地降低HbA1c，即在良好的血糖控制與低風險的低血糖之間取得平衡。這就需要選擇一種可以有效降糖且低血糖發生危險較低的基礎胰島素。

　　1.理想的基礎胰島素：理想的胰島素治療策略應能夠最大程度地模擬生理胰島素分泌模式，基礎胰島素作用平穩覆蓋全天24h，無明顯峰值，避免空腹和餐前低血糖的發生，從而為更精細、安全地控制血糖達標打下堅實基礎。2007版《中國2型糖尿病防治指南》指出，理想的基礎胰島素作用應該能覆蓋全天24h，無明顯峰值，避免空腹和餐前低血糖[7]。長效胰島素類似物甘精胰島素，在注射1~2h內起效，4h後作用達到穩定平台，並平穩持續作用24h，是目前符合指南推薦的一種基礎胰島素。

　　Treat To Target研究顯示，與NPH相比，甘精胰島素(終點劑量45U/d)夜間低血糖風險降低44%~48%[8]。薈萃分析也同樣證實，甘精胰島素[終點劑量32U/d(0.4U·kg-1·d-1)]與NPH劑量調整後療效相當，但甘精組的夜間癥狀性低血糖(<2.0 mmol/L)風險較NPH組降低56%[9]。

　　甘精胰島素療效與安全性兼顧的優勢在Hammer研究[10]和一項國內研究[11]中也得到了證實。Hammer研究[10]中觀察了來自德國的5045例預混胰島素+/-OADs治療的T2DM患者，轉換為甘精胰島素+OADs治療12周。終點時，甘精胰島素劑量為(26.3±11.6) U，HbA1c下降1.1%;而3個月低血糖事件報告從入組前的1306例下降至16例。在楊文英等[11]對我國T2DM患者的研究中，選擇80例接受過預混胰島素聯合口服降糖葯治療的T2DM患者，隨機接受每日1次甘精胰島素加格列美脲3mg 或每日2次預混胰島素加格列美脲3mg ，治療12周。終點時，兩組達到同樣的血糖控制，而甘精組安全性更高，相對預混組顯著減少低血糖發生率，其中經證實的低血糖例次甘精組和預混組分別為21∶94(P<0.01)。

　　2.低血糖發生率低所帶來的療效提升：傳統基礎胰島素治療效果不理想的情況大多源於臨床對其低血糖風險的擔憂而未能定期根據患者血糖水平對劑量進行積極調整。而甘精胰島素在良好的血糖控制與有效降低低血糖風險之間取得了更好的平衡，有助於在一定程度上解除臨床實施胰島素早期應用和劑量調整上的後顧之憂。Mullins等[12]進行的薈萃分析表明：在相同達標情況下(HbA1c=7%)，與NPH相比，接受甘精胰島素的患者低血糖發生率更低;在低血糖發生率相同情況下，與NPH相比，接受甘精胰島素的患者HbA1c水平更低;且HbA1c 控制水平越接近7%，甘精胰島素在低血糖方面的安全性優勢越明顯。

　　二、簡單的方案和明確的目標，有助於克服臨床惰性

　　臨床在需要加用胰島素或調整胰島素劑量時往往存在惰性[2]，使得胰島素作為控制血糖的最有效武器未能充分發揮功效，所以治療方案越簡單、控制目標越明確，越有助於克服臨床惰性從而取得良好血糖控制和更多收益。隨著近年來糖尿病治療領域循證醫學研究的進展，越來越多的證據提示，FPG正常化(≤5.6 mmol//L)對於整體血糖水平、胰島功能及心血管病變預後有著重要的影響。

　　FPG是餐後血糖升高的基礎。ORIGIN研究的一個亞組中發現，採用甘精胰島素將FPG控制在5.3mmol/L以下可將早期T2DM患者的餐後血糖波動控制到糖耐量正常者的水平[13] 。對於T2DM患者來說，無論HbA1c的範圍是多少，FPG對HbA1c均有顯著貢獻率[14]。LANMET[15]研究表明，FPG與HbA1c接近線性關係，如將患者FPG控制到<5.6mmol//L，可促進HbA1c控制在<7%以內。

　　控制FPG在5.6mmol/L以下是恢復生理性胰島素分泌模式的重要前提。Brunzell等[16]研究發現，FPG水平直接影響餐時胰島素的分泌反應。當通過靜脈輸注葡萄糖使FPG在5.6~6.3 mmol/L(100-114mg/dl)時，第一相胰島素分泌受損;當FPG>6.4mmol/L(115mg/dl)，第一相胰島素分泌消失;但當控制FPG低於5.6mmol//L時，第一相胰島素分泌處於正常水平。 第一相胰島素分泌反應的缺失是T2DM患者主要的病理生理特點，通過控制FPG恢復第一相胰島素分泌反應可使隨後的胰島素需求大大減少，起到節約胰島素和減輕胰島負擔、保護胰島功能的作用。可能會減少口服降糖藥物的種類或劑量。

　　控制FPG對降低心血管事件風險也有重要意義。2010年Lancet雜誌發表的一項對102項前瞻性研究的薈萃分析顯示，與FPG3.90~5.59 mmol/L相比，FPG<3.90、5.60~6.09和6.10~6.99 mmol/L的冠心病相對風險分別為1.07、1.11和1.17[17]。因此將非低血糖高危人群的FPG控制到5.6 mmol/L以下是降低糖尿病患者心血管事件風險的先決條件。此外，早期使FPG正常化可減輕代謝紊亂所致的損害，特別是抑制遊離脂肪酸(FFA)的動員，從而減少FFA帶來的心血管事件風險。

　　鑒於FPG對於整體血糖水平、胰島功能及心血管病變預後的積極影響，Treat-to Target[8]、LAPTOP[18]、LANMET[15]、ORIGIN[13]等多個國際研究都將FPG的控制目標設定在了5.6mmol/L以下。

　　三、積極調整基礎胰島素劑量全面實現空腹血糖達標

　　採用基礎胰島素治療實現FPG正常化是進行個體化治療達標的基石。而在臨床使用中，根據患者的不同情況，積極調整胰島素劑量是FPG達標的關鍵。

　　多項研究證實，FPG水平隨胰島素劑量的提高而降低。首先是Rosenstock等所做的一項研究。研究使用甘精胰島素10U為起始劑量，根據患者的FPG狀況、對治療的反應和低血糖發生率每周對甘精胰島素的劑量做出調整，調整採用2、4、6、8方案(即血糖在5.7~6.7 mmol/L之間加胰島素2U，6.8~7.8 mmol/L之間加4U，7.9~9. mmol/L 之間加6U，大於10 mmol/L加8U)。治療24周後，劑量達到45U， 終點時HbA1c達標，為6.9%，FPG也得到了良好的控制[19]。90%以上的患者依從性良好，提示此方案很容易被患者接受，容易實施。

　　IONW研究以6.7 mmol/L作為由於FPG控制目標，治療過程中也沒有積極調整胰島素劑量，患者終點HbA1c=7.3%，未能達標，終點胰島素劑量為27 U/d(0.28 U·kg-1·d-1)[20]。而INITIATE研究將4.0~5.5 mmol/L作為FPG目標，且在治療過程中對患者的胰島素用量進行了積極調整，最終實現了血糖控制達標，終點HbA1c=6.9%，終點胰島素劑量為56 U/d(0.60 U·kg-1·d-1)[21]。可見恰當的FPG目標和積極的劑量調整對基礎胰島素的療效起著至關重要的作用。

　　高基線患者同樣可以通過積極的劑量調整實現血糖控制達標。一項為期48周的多中心(美國)、隨機、開放、平行對照試驗，在247例接受磺脲類或二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者中，比較用甘精胰島素與吡格列酮的療效。甘精胰島素組患者入組時HbA1c為9.4%，經過48周積極的劑量調整，HbA1c降幅達2.5%，超過65%的患者實現血糖達標。在研究幾個測試點甘精組FPG下降水平明顯高於吡格列酮組，而且研究末組間的FPG差異達38.6mg/dl(P<0.001)[22]。

　　《中國2型糖尿病防治指南(2010年討論版)》[23]指出，起始基礎胰島素劑量應強調足量，治療過程中還應積極調整用量至FPG 達標。基礎胰島素起始推薦劑量為0.2 U/kg。臨床根據患者FPG水平調整胰島素用量，通常每3~5d調整1次，每次調整1~4 U，直至FPG達標。

　　毋庸置疑，在良好的血糖控制與有效降低低血糖風險之間取得平衡是T2DM胰島素治療的理想狀態。T2DM患者在接受口服降糖葯失效後，及時啟用基礎胰島素治療是兼顧療效和安全、實現個體化治療達標的首選之一。在接受基礎胰島素治療時應積極調整劑量，實現FPG達標，進而控制HbA1c，降低併發症風險。期間通過嚴密監測血糖，以避免低血糖發生。

       參考文獻略。詳請見《中國糖尿病雜誌》2011年第19卷第10期。