男性青春期發育以及發育異常的處理

    男性青春期發育是性分化和發育的第四個階段（胚胎期7～14周分化、15～40周早期發育、0歲～青春期前靜默、青春期成熟發育）。此時由於下丘腦刺激垂體分泌促性腺激素，促使性腺發育成熟。性腺分泌充足的性激素使第二性徵進一步發育，並使性腺功能得以完善。

    青春期發育包括了生殖功能、軀體器官和精神心理等方面的巨變，是男孩成熟為男人的全過程。本文重點介紹男性青春期發育以及發育異常的處理。

    一、男性青春期發育的機制

    對於男性青春期發育機制的探索從未停止。胎兒出生後，睾丸在組織學上雖然已具備了完整的結構，卻不具備完整的功能，要經過近十年的長期抑制才出現青春期發育。睾丸發育成熟後，才具有生殖和完整的內分泌功能，身體也出現驟長，形成男性型體格。

    青春期發育長期受抑制的機制不明，目前認為有以下幾種可能性：

    （1）下丘腦性腺調節中樞（gonadostat）的敏感性下降。未成熟性腺分泌的少量性激素即足以有效地抑制促性腺釋放激素（GnRH）、促黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌。至青春期，性腺調節中樞的敏感性下降，導致促性腺激素和性激素的分泌相應增加，達到更高水平上的負反饋平衡。從青春期前至成年，性腺調節中樞的敏感性下降了10倍。

    （2）中樞神經系統的「內在」抑制解除。無性激素分泌能力者如染色體核型45，XO及其變異型患者的性腺為條索狀物，不具有正常兒童那樣的性激素分泌能力，但LH和FSH分泌水平在6～8歲時明顯低於4歲以前，LH和FSH在10歲以後分泌水平有自然升高，說明中樞神經系統存在不依賴於性類固醇反饋調節的內在抑制機制。

    （3）軀體測量計（Somatmeter）啟動機制。兒童期下丘腦跟蹤循環中反映軀體發育狀況的信息適時啟動。

    （4）青春期「時鐘」啟動。下丘腦內置基因編碼的轉錄因子網路，構成了青春期時鐘。

    （5）Kisspeptin通過刺激GnRH釋放而增加LH、FSH的分泌。Kisspeptins受體gpr-54失活變異可導致青春期延遲或缺失，而gpr-54活化變異導致性早熟。KiSS-1神經元受環境（如光周期）和代謝因素的影響，而瘦素和褪黑激素參與了對Kisspeptin的調控。

    男性青春期發育機制目前仍未完全清楚；可能是多因素調節的綜合機制，是大腦多種神經核與下丘腦神經內分泌細胞間相互作用的結果，受環境（如光周期）和代謝因素的影響，如瘦素和褪黑激素對Kisspeptin及gpr-54的調節，Kisspeptin-gpr-54對GnRH神經元的控制以及HPT軸的適時活化等。

    二、男性青春期發育的啟動標誌及發育過程

    （一）青春期性腺發育前表現

    腎上腺雄性激素[去氫表雄酮（DHEA），硫酸脫氫表雄酮（DHEAS），雄烯二酮和雄酮]在青春期開始前1～2年（約在8歲時）顯著增高，稱為腎上腺功能初現（adrenarche）。腎上腺雄激素與陰毛和腋毛的生長有關。

    （二）青春期啟動的標誌

    內在表現：出現與非快速眼球運動相睡眠相關的GnRH脈衝分泌峰，約每90 min一個周期，此後在白天亦出現分泌峰，但白天的分泌峰比夜間者小，隨著青春期的進展，這種差別逐漸消失。在成人，24h平均為12個分泌周期（峰）。LH和FSH的分泌受GnRH分泌的驅動，亦出現和GnRH同步的分泌脈衝，但是，FSH與GnRH同步的特性不像LH表現的那樣完全，可能與FSH分泌量小、半衰期長、以分泌顆粒形式儲備的激素量少等因素有關。

    青春期啟動的外在表現：陰囊增大，變紅而癢，睾丸增大（長徑超過2.5 cm或容積大於4 ml，主要是支持細胞發育）。

    青春發育期的激素分泌：睾丸的Leydig細胞分泌睾酮、少量雄烯二酮、雄烯二醇、二氫睾酮（DHT）和雌二醇（E2）。青春期啟動後，睾酮水平顯著升高，為青春期前的20～40倍，E2水平也有增加。

    （三）男性青春期發育過程

    Marshall和Tanner將男性青春期發育的主要指標陰毛（PH）和生殖器（G）發育過程分為五期。陰毛的發育：

    Ⅰ期（PH1）：無陰毛期；

    Ⅱ期（PH2）：陰莖根部有少數著色不深的長毛生長；

    Ⅲ期（PH3）：毛色變黑，變粗，擴展至恥骨聯合；

    Ⅳ期（PH4）：毛的特徵和成人相同，但是覆蓋的面積較小，尚未擴展至股內側面；

    Ⅴ期（PH5）：毛的分布為倒三角形，向下已擴展至股內側面。

    男性生殖器發育：

    Ⅰ期（G1）：青春期前狀態；

    Ⅱ期（G2）：睾丸開始長大，長徑大於2.5 cm，陰囊亦長大，膚色變紅；

    Ⅲ期（G3）：陰莖開始生長、增長、增粗，睾丸和陰囊進一步生長；

    Ⅳ期（G4）：龜頭開始發育，陰莖、睾丸和陰囊進一步生長，陰囊皮膚皺褶，色素加深；

    Ⅴ期（G5）：生殖器的大小和形態如成人。

    睾丸開始增大的年齡為9～14歲，平均11.5歲；睾丸長徑超過2.5 cm或容積大於5 ml是青春期起始的標誌；整個青春期過程歷時4～5年，但生殖器官和陰毛的發育不同步，在生殖器發育之前已有陰毛生長或G4期仍無陰毛出現都可能是正常的。

    在青春期，身體的身高生長加速，稱為青春期驟長（pubertal growth spurt）。驟長過程約在青春期啟動後2年開始，在G4期達到最高生長速度，此時平均生長速度為10.3 cm/年；從驟長開始至生長停止，平均身高增長約28 cm。驟長最先表現為雙足的生長，4個月後是小腿，然後是大腿；腿達到最高生長速度後約6個月，軀幹才達到最高生長速度；在軀幹達到最高生長速度前，身高已達到生長速度的最高點。男孩驟長的動力是雄激素（加速度），生長激素亦有一定作用。同時還需要適量的甲狀腺激素和腎上腺皮質激素。

    睾酮是很強的生長刺激激素，可刺激骨細胞增殖，加速毛細血管和血管周圍間質細胞增生以及鈣鹽沉積，從而促進骨骺的成熟和縱向生長。GH和促性腺激素缺乏的患者如只補充GH，不出現正常的驟長。只補充睾酮，生長低於最適水平。現已證明青春期少年的GH水平比青春期前兒童高，血胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平在青春期亦顯著增高。青春期前兩性的瘦體量、骨量和體脂量是相同的，青春期後，男性的瘦體量和骨量分別為女子的1.5倍，而女性的體脂量為男性2倍。男性肩帶的軟骨細胞受雄激素刺激產生增殖反應，形成肩寬、骨盆小的男性體型。

    青春期大腦結構與功能的重塑：青春期生殖行為的成熟需要涉及性刺激感受、性衝動和性能力神經迴路的重塑和活化。青春期大腦結構和功能的重塑有激素依賴和激素非依賴兩種機制。

    正常青春期發育必須具備正常的內源性和外源性環境和條件。內源性環境因素包括調節青春期發育的激素、局部旁分泌激素和細胞因子以及它們之間的正常調節關係、垂體、性腺的組織學和激素的靶細胞正常等。外源性因素包括適當的體力活動和營養供應。如果體力活動過度、過少，營養不良或營養過剩均可影響正常的青春期發育，導致青春期發育異常。

    三、男性青春期發育異常的病因及表現

    男性青春期發育異常臨床表現不一，種類繁多，分類目前無統一標準。筆者根據臨床實踐，將其進行系統分類：

    （1）按程度分類：發育能或不能（啟動或完成）；發育早或晚（性早熟或青春期發育延遲）；發育快或慢（發育期縮短或延長）；發育完全或不完全。

    （2）按原因分類：大腦原因如瘦素、Kisspeptin、gpr-54等異常。下丘腦原因如基因異常，gpr-54異常，Kallmann綜合征等。垂體原因除基因異常外，更多為發育異常、腫瘤、損傷、多軸性等。睾丸原因包括隱睾、無睾、睾丸炎、克氏征、LH受體異常等。靶器官原因如雄激素受體、5α-還原酶、芳香化酶異常等。

    青春期發育延遲是指男孩14歲及以上，睾丸長徑<2.5 cm或體積<4 ml，陰毛未現。性早熟是指男孩9歲及之前，睾丸體積>4 ml，或陰毛髮育。

    青春期發育異常的病因以體質性發育延遲（時鐘慢）最常見，主要是啟動晚。繼發性（下丘腦-垂體及以上）性腺功能減退症次之，屬於青春期啟動障礙，也難以完成。原發性（睾丸）性腺功能減退症導致的青春期發育異常較少見，此類患者青春期發育能啟動，可能發育慢而不完全。雄激素不敏感綜合征罕見，青春期發育能啟動，表現為發育障礙或發育不完全。

    四、男性青春期發育異常的診斷與處理

    （一）青春期發育異常的診斷

    首先應全面了解病史：出生及生長發育史，生活史，智力水平，泌尿生殖系感染，外傷史，腮腺炎、睾丸炎史，用藥及避孕措施，特殊食物史，嗅覺等。家族史：父親發育（身高驟長）的大概年齡，兄弟姐妹發育情況。另外還需要了解患者（患兒）及家長對疾病的認識及治療期望。

    體檢方面：重點是身高、體重、體態、四肢長度、皮膚、嗓音等；第二性徵，鬍鬚、腋毛、陰毛，乳房發育等；陰囊及睾丸、陰莖等。

    實驗室檢查項目：血清LH、FSH、睾酮，主要是LH和FSH、睾酮上升慢。對身高及骨齡明顯低於同齡者，應測T3、T4、TSH、ACTH、皮質醇、GH等。對LH、FSH高於正常者，應做染色體核型分析。根據需要，做精液常規。

    影像學檢查：超聲、CT，檢查腎上腺、雙腎、膀胱、前列腺及精囊腺的情況，並了解乳腺發育及隱睾位置。MRI檢查鞍區及垂體有無腫瘤及發育異常。做左手正位X線片，判斷骨齡。骨密度：脊柱、股骨頭等部位，檢查性腺功能減退導致的骨質疏鬆情況。

    特殊檢查：

    （1）hCG反應試驗：明確青春期前兒童體內有無睾丸，以及Leydig細胞功能：hCG 1500 IU im，正常男童血睾酮可達300 ng/L。

    （2）雌激素拮抗劑反應試驗：檢驗下丘腦-垂體-睾丸軸的完整性：氯米芬，25～100 mg/d×7 d，較正常人血LH、FSH升高兩倍以上。

    （3）GnRH刺激試驗：鑒別診斷下丘腦性和垂體性性腺功能減退症：GnRH,100 μg，iv,30～45 min，LH上升3～6倍，FSH僅上升約50%。

    （二）青春期發育異常的處理選擇

    處理前，應鑒別體質性發育延遲與性腺功能減退，原發性性腺功能減退或雄激素不敏感者可能較容易，因為有高促性腺素（FSH、LH）和染色體核型異常（如克氏征）。而繼發性性腺功能減退者鑒別較困難，除非有其他臨床表現（如嗅覺減退或缺失等）。同時，要了解患者（患兒）的治療預期。

    等待觀察：優點是減少人為干預，可能等到自然啟動發育，缺點是身體、第二性徵發育慢於同齡人；心理不良影響；可能影響學習成績。

    處理選擇（模擬青春期發育）：全模擬：GnRH脈衝泵，適用於下丘腦異常者；部分模擬：rFSH（hMG）、hCG注射，適用於下丘腦或垂體異常者；終端模擬（睾酮替代或補充）：適用於睾丸異常或睾酮受體異常者。

    （三）青春期發育異常的處理

    對於體質性發育延遲：為改善性徵及心理感受，可以人工誘導（模擬）青春期發育。治療應在14歲後開始，短期應用小劑量睾酮（如十一酸睾酮，40～80 mg/d）；治療數月後暫停2～3個月，檢測LH、FSH、T，觀察自身發育情況；如仍未啟動，則根據具體情況及患兒要求在治療中觀察。

    對於繼發性性腺功能減退症無生育要求者，行睾酮替代治療，以癥狀改善為主，兼顧血清睾酮生理水平（不同發育期）。但延期促性腺治療，患者睾丸生精細胞凋亡及反應情況有待對照研究。有生育要求者，可以hCG或聯合hMG治療（部分模擬）誘導生精。

    對於下丘腦性性腺功能減退症，可用GnRH類似物注射泵進行脈衝式治療（全模擬）。

    對於原發性性腺功能減退症患者，青春期發育不能完成者（如無睾症）或發育不完全者（如克氏征），予以睾酮替代或補充治療。

    雄激素不敏感綜合征（不完全型）患者，可考慮大劑量睾酮補充治療，改善陰莖及第二性徵發育情況效果不理想。

    雄激素補充治療的注意事項：初始治療時，採用小劑量口服雄激素製劑（如口服十一酸睾酮），模擬青春發育早期雄激素分泌模式；達到滿意身高或骨骺閉合、雄性化充足後可過渡到較大劑量雄激素製劑；hCG治療也宜從小劑量（如500 IU/周）起始。

    青春期發育異常治療的療效評價應以生殖器（睾丸、陰莖），第二性徵（毛髮、喉結），體型（身高、肌肉）及體能，情緒及代謝的變化為主，血清睾酮水平為輔。

    對於垂體多種激素缺乏的患者，因病情複雜，建議與內分泌醫師協商治療方案。如生長激素缺乏（GH、IGF-1激發試驗）：可補充生長激素治療，骨骺閉合前應用，越早效果越好。如甲狀腺激素缺乏：左旋甲狀腺素（優甲樂）小劑量（25～50 μg）開始治療，密切觀察。如腎上腺皮質激素缺乏：因代謝需要，優先補充氫化可的松或潑尼松（2.5～10 mg/d）；垂體激素缺乏，常需終生替代治療。

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