男性青春期發育以及發育異常的處理

    男性青春期發育是性分化和發育的第四個階段(胚胎期7~14周分化、15~40周早期發育、0歲~青春期前靜默、青春期成熟發育)。此時由於下丘腦刺激垂體分泌促性腺激素,促使性腺發育成熟。性腺分泌充足的性激素使第二性徵進一步發育,並使性腺功能得以完善。

    青春期發育包括了生殖功能、軀體器官和精神心理等方面的巨變,是男孩成熟為男人的全過程。本文重點介紹男性青春期發育以及發育異常的處理。

    一、男性青春期發育的機制

    對於男性青春期發育機制的探索從未停止。胎兒出生後,睾丸在組織學上雖然已具備了完整的結構,卻不具備完整的功能,要經過近十年的長期抑制才出現青春期發育。睾丸發育成熟後,才具有生殖和完整的內分泌功能,身體也出現驟長,形成男性型體格。

    青春期發育長期受抑制的機制不明,目前認為有以下幾種可能性:

    (1)下丘腦性腺調節中樞(gonadostat)的敏感性下降。未成熟性腺分泌的少量性激素即足以有效地抑制促性腺釋放激素(GnRH)、促黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌。至青春期,性腺調節中樞的敏感性下降,導致促性腺激素和性激素的分泌相應增加,達到更高水平上的負反饋平衡。從青春期前至成年,性腺調節中樞的敏感性下降了10倍。

    (2)中樞神經系統的「內在」抑制解除。無性激素分泌能力者如染色體核型45,XO及其變異型患者的性腺為條索狀物,不具有正常兒童那樣的性激素分泌能力,但LH和FSH分泌水平在6~8歲時明顯低於4歲以前,LH和FSH在10歲以後分泌水平有自然升高,說明中樞神經系統存在不依賴於性類固醇反饋調節的內在抑制機制。

    (3)軀體測量計(Somatmeter)啟動機制。兒童期下丘腦跟蹤循環中反映軀體發育狀況的信息適時啟動。

    (4)青春期「時鐘」啟動。下丘腦內置基因編碼的轉錄因子網路,構成了青春期時鐘。

    (5)Kisspeptin通過刺激GnRH釋放而增加LH、FSH的分泌。Kisspeptins受體gpr-54失活變異可導致青春期延遲或缺失,而gpr-54活化變異導致性早熟。KiSS-1神經元受環境(如光周期)和代謝因素的影響,而瘦素和褪黑激素參與了對Kisspeptin的調控。

    男性青春期發育機制目前仍未完全清楚;可能是多因素調節的綜合機制,是大腦多種神經核與下丘腦神經內分泌細胞間相互作用的結果,受環境(如光周期)和代謝因素的影響,如瘦素和褪黑激素對Kisspeptin及gpr-54的調節,Kisspeptin-gpr-54對GnRH神經元的控制以及HPT軸的適時活化等。

    二、男性青春期發育的啟動標誌及發育過程

    (一)青春期性腺發育前表現

    腎上腺雄性激素[去氫表雄酮(DHEA),硫酸脫氫表雄酮(DHEAS),雄烯二酮和雄酮]在青春期開始前1~2年(約在8歲時)顯著增高,稱為腎上腺功能初現(adrenarche)。腎上腺雄激素與陰毛和腋毛的生長有關。

    (二)青春期啟動的標誌

    內在表現:出現與非快速眼球運動相睡眠相關的GnRH脈衝分泌峰,約每90 min一個周期,此後在白天亦出現分泌峰,但白天的分泌峰比夜間者小,隨著青春期的進展,這種差別逐漸消失。在成人,24h平均為12個分泌周期(峰)。LH和FSH的分泌受GnRH分泌的驅動,亦出現和GnRH同步的分泌脈衝,但是,FSH與GnRH同步的特性不像LH表現的那樣完全,可能與FSH分泌量小、半衰期長、以分泌顆粒形式儲備的激素量少等因素有關。

    青春期啟動的外在表現:陰囊增大,變紅而癢,睾丸增大(長徑超過2.5 cm或容積大於4 ml,主要是支持細胞發育)。

    青春發育期的激素分泌:睾丸的Leydig細胞分泌睾酮、少量雄烯二酮、雄烯二醇、二氫睾酮(DHT)和雌二醇(E2)。青春期啟動後,睾酮水平顯著升高,為青春期前的20~40倍,E2水平也有增加。

    (三)男性青春期發育過程

    Marshall和Tanner將男性青春期發育的主要指標陰毛(PH)和生殖器(G)發育過程分為五期。陰毛的發育:

    Ⅰ期(PH1):無陰毛期;

    Ⅱ期(PH2):陰莖根部有少數著色不深的長毛生長;

    Ⅲ期(PH3):毛色變黑,變粗,擴展至恥骨聯合;

    Ⅳ期(PH4):毛的特徵和成人相同,但是覆蓋的面積較小,尚未擴展至股內側面;

    Ⅴ期(PH5):毛的分布為倒三角形,向下已擴展至股內側面。

    男性生殖器發育:

    Ⅰ期(G1):青春期前狀態;

    Ⅱ期(G2):睾丸開始長大,長徑大於2.5 cm,陰囊亦長大,膚色變紅;

    Ⅲ期(G3):陰莖開始生長、增長、增粗,睾丸和陰囊進一步生長;

    Ⅳ期(G4):龜頭開始發育,陰莖、睾丸和陰囊進一步生長,陰囊皮膚皺褶,色素加深;

    Ⅴ期(G5):生殖器的大小和形態如成人。

    睾丸開始增大的年齡為9~14歲,平均11.5歲;睾丸長徑超過2.5 cm或容積大於5 ml是青春期起始的標誌;整個青春期過程歷時4~5年,但生殖器官和陰毛的發育不同步,在生殖器發育之前已有陰毛生長或G4期仍無陰毛出現都可能是正常的。

    在青春期,身體的身高生長加速,稱為青春期驟長(pubertal growth spurt)。驟長過程約在青春期啟動後2年開始,在G4期達到最高生長速度,此時平均生長速度為10.3 cm/年;從驟長開始至生長停止,平均身高增長約28 cm。驟長最先表現為雙足的生長,4個月後是小腿,然後是大腿;腿達到最高生長速度後約6個月,軀幹才達到最高生長速度;在軀幹達到最高生長速度前,身高已達到生長速度的最高點。男孩驟長的動力是雄激素(加速度),生長激素亦有一定作用。同時還需要適量的甲狀腺激素和腎上腺皮質激素。

    睾酮是很強的生長刺激激素,可刺激骨細胞增殖,加速毛細血管和血管周圍間質細胞增生以及鈣鹽沉積,從而促進骨骺的成熟和縱向生長。GH和促性腺激素缺乏的患者如只補充GH,不出現正常的驟長。只補充睾酮,生長低於最適水平。現已證明青春期少年的GH水平比青春期前兒童高,血胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平在青春期亦顯著增高。青春期前兩性的瘦體量、骨量和體脂量是相同的,青春期後,男性的瘦體量和骨量分別為女子的1.5倍,而女性的體脂量為男性2倍。男性肩帶的軟骨細胞受雄激素刺激產生增殖反應,形成肩寬、骨盆小的男性體型。

    青春期大腦結構與功能的重塑:青春期生殖行為的成熟需要涉及性刺激感受、性衝動和性能力神經迴路的重塑和活化。青春期大腦結構和功能的重塑有激素依賴和激素非依賴兩種機制。

    正常青春期發育必須具備正常的內源性和外源性環境和條件。內源性環境因素包括調節青春期發育的激素、局部旁分泌激素和細胞因子以及它們之間的正常調節關係、垂體、性腺的組織學和激素的靶細胞正常等。外源性因素包括適當的體力活動和營養供應。如果體力活動過度、過少,營養不良或營養過剩均可影響正常的青春期發育,導致青春期發育異常。

    三、男性青春期發育異常的病因及表現

    男性青春期發育異常臨床表現不一,種類繁多,分類目前無統一標準。筆者根據臨床實踐,將其進行系統分類:

    (1)按程度分類:發育能或不能(啟動或完成);發育早或晚(性早熟或青春期發育延遲);發育快或慢(發育期縮短或延長);發育完全或不完全。

    (2)按原因分類:大腦原因如瘦素、Kisspeptin、gpr-54等異常。下丘腦原因如基因異常,gpr-54異常,Kallmann綜合征等。垂體原因除基因異常外,更多為發育異常、腫瘤、損傷、多軸性等。睾丸原因包括隱睾、無睾、睾丸炎、克氏征、LH受體異常等。靶器官原因如雄激素受體、5α-還原酶、芳香化酶異常等。

    青春期發育延遲是指男孩14歲及以上,睾丸長徑<2.5 cm或體積<4 ml,陰毛未現。性早熟是指男孩9歲及之前,睾丸體積>4 ml,或陰毛髮育。

    青春期發育異常的病因以體質性發育延遲(時鐘慢)最常見,主要是啟動晚。繼發性(下丘腦-垂體及以上)性腺功能減退症次之,屬於青春期啟動障礙,也難以完成。原發性(睾丸)性腺功能減退症導致的青春期發育異常較少見,此類患者青春期發育能啟動,可能發育慢而不完全。雄激素不敏感綜合征罕見,青春期發育能啟動,表現為發育障礙或發育不完全。

    四、男性青春期發育異常的診斷與處理

    (一)青春期發育異常的診斷

    首先應全面了解病史:出生及生長發育史,生活史,智力水平,泌尿生殖系感染,外傷史,腮腺炎、睾丸炎史,用藥及避孕措施,特殊食物史,嗅覺等。家族史:父親發育(身高驟長)的大概年齡,兄弟姐妹發育情況。另外還需要了解患者(患兒)及家長對疾病的認識及治療期望。

    體檢方面:重點是身高、體重、體態、四肢長度、皮膚、嗓音等;第二性徵,鬍鬚、腋毛、陰毛,乳房發育等;陰囊及睾丸、陰莖等。

    實驗室檢查項目:血清LH、FSH、睾酮,主要是LH和FSH、睾酮上升慢。對身高及骨齡明顯低於同齡者,應測T3、T4、TSH、ACTH、皮質醇、GH等。對LH、FSH高於正常者,應做染色體核型分析。根據需要,做精液常規。

    影像學檢查:超聲、CT,檢查腎上腺、雙腎、膀胱、前列腺及精囊腺的情況,並了解乳腺發育及隱睾位置。MRI檢查鞍區及垂體有無腫瘤及發育異常。做左手正位X線片,判斷骨齡。骨密度:脊柱、股骨頭等部位,檢查性腺功能減退導致的骨質疏鬆情況。

    特殊檢查:

    (1)hCG反應試驗:明確青春期前兒童體內有無睾丸,以及Leydig細胞功能:hCG 1500 IU im,正常男童血睾酮可達300 ng/L。

    (2)雌激素拮抗劑反應試驗:檢驗下丘腦-垂體-睾丸軸的完整性:氯米芬,25~100 mg/d×7 d,較正常人血LH、FSH升高兩倍以上。

    (3)GnRH刺激試驗:鑒別診斷下丘腦性和垂體性性腺功能減退症:GnRH,100 μg,iv,30~45 min,LH上升3~6倍,FSH僅上升約50%。

    (二)青春期發育異常的處理選擇

    處理前,應鑒別體質性發育延遲與性腺功能減退,原發性性腺功能減退或雄激素不敏感者可能較容易,因為有高促性腺素(FSH、LH)和染色體核型異常(如克氏征)。而繼發性性腺功能減退者鑒別較困難,除非有其他臨床表現(如嗅覺減退或缺失等)。同時,要了解患者(患兒)的治療預期。

    等待觀察:優點是減少人為干預,可能等到自然啟動發育,缺點是身體、第二性徵發育慢於同齡人;心理不良影響;可能影響學習成績。

    處理選擇(模擬青春期發育):全模擬:GnRH脈衝泵,適用於下丘腦異常者;部分模擬:rFSH(hMG)、hCG注射,適用於下丘腦或垂體異常者;終端模擬(睾酮替代或補充):適用於睾丸異常或睾酮受體異常者。

    (三)青春期發育異常的處理

    對於體質性發育延遲:為改善性徵及心理感受,可以人工誘導(模擬)青春期發育。治療應在14歲後開始,短期應用小劑量睾酮(如十一酸睾酮,40~80 mg/d);治療數月後暫停2~3個月,檢測LH、FSH、T,觀察自身發育情況;如仍未啟動,則根據具體情況及患兒要求在治療中觀察。

    對於繼發性性腺功能減退症無生育要求者,行睾酮替代治療,以癥狀改善為主,兼顧血清睾酮生理水平(不同發育期)。但延期促性腺治療,患者睾丸生精細胞凋亡及反應情況有待對照研究。有生育要求者,可以hCG或聯合hMG治療(部分模擬)誘導生精。

    對於下丘腦性性腺功能減退症,可用GnRH類似物注射泵進行脈衝式治療(全模擬)。

    對於原發性性腺功能減退症患者,青春期發育不能完成者(如無睾症)或發育不完全者(如克氏征),予以睾酮替代或補充治療。

    雄激素不敏感綜合征(不完全型)患者,可考慮大劑量睾酮補充治療,改善陰莖及第二性徵發育情況效果不理想。

    雄激素補充治療的注意事項:初始治療時,採用小劑量口服雄激素製劑(如口服十一酸睾酮),模擬青春發育早期雄激素分泌模式;達到滿意身高或骨骺閉合、雄性化充足後可過渡到較大劑量雄激素製劑;hCG治療也宜從小劑量(如500 IU/周)起始。

    青春期發育異常治療的療效評價應以生殖器(睾丸、陰莖),第二性徵(毛髮、喉結),體型(身高、肌肉)及體能,情緒及代謝的變化為主,血清睾酮水平為輔。

    對於垂體多種激素缺乏的患者,因病情複雜,建議與內分泌醫師協商治療方案。如生長激素缺乏(GH、IGF-1激發試驗):可補充生長激素治療,骨骺閉合前應用,越早效果越好。如甲狀腺激素缺乏:左旋甲狀腺素(優甲樂)小劑量(25~50 μg)開始治療,密切觀察。如腎上腺皮質激素缺乏:因代謝需要,優先補充氫化可的松或潑尼松(2.5~10 mg/d);垂體激素缺乏,常需終生替代治療。

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