基因外遺傳與疾病(zz)

瑪麗和喬是一對孿生子,她們擁有相同的遺傳學特徵而且共同生活在一個幸福的家庭里。隨著他們的不斷成長,兩個人都非常喜愛體育和藝術,同樣學習成績優良而且幾乎在每一個方面哪怕是細節方面都顯示出了驚人的相似。然而等到成年以後,她們的生活和個性卻產生了明顯的差異:在瑪麗二十歲出頭的時候,一件惡夢般的事情發生了,她被診斷患有精神分裂症。

類似這樣的例子長期以來一直使遺傳學家們感到困惑:儘管擁有相同的DNA甚至常常是同樣的成長環境,但「完全相同的」同卵雙生子們有時卻顯示出了巨大的差別。

目前,研究者認為一些不改變DNA序列,被稱為基因外遺傳學改變的某些基因組的細微修飾可能與此有關,他們認為這樣可以解釋遺傳學上完全相同的孿生子之間存在的差異。但絕大多數的遺傳學家對基因外遺傳學的接受也僅此而已,仍囿於「所有人類疾病的起因均與DNA序列的變異有關」。對於「基因外遺傳學可能是世界上的數種病的發病根源的猜想不屑一顧,然而基因學上的突破並未能對其傳統觀點作出有力的支持。或許,現在是轉換思路,重新考慮基因外遺傳學與疾病關係的時候了。」

基因外遺傳

人體內的每一個細胞均攜帶有構成人身體所需的全部成分的編碼基因,但其中卻僅有很少一部分處於活躍表達狀態。基因外遺傳學修飾的作用則如同開關一樣,來協助控制基因活性,以保證在特定類型的細胞中只有那些的確需要的基因才處於開啟狀態。而這些細胞中特定的基因活性狀態信息又被儲存並在細胞分裂時傳遞給下一代。

DNA甲基化便是其中一個為人所熟知的基因外遺傳信號,即使用一個甲基基團對構成遺傳密碼的四個化學鹼基之一的胞嘧啶進行修飾。儘管這不是一個必須遵守的規律,但DNA甲基化卻往往與基因表達的沉默相關,而處於活躍表達中的基因則通常處在未甲基化狀態。

染色質重塑是另一種重要的基因外遺傳機制。在細胞核中,DNA鏈纏繞在被稱為組蛋白的蛋白質表面,然後再進一步捲曲盤繞形成緻密包裝的結構,即成為染色質。而通過對突出的組蛋白尾部加上乙醯基、甲基或磷酸基等基團進行化學修飾也可以改變染色質的結構,並藉此來依次影響鄰近基因的活性。目前已經建立了若干可預見其功能的模式,例如基因序列附近乙醯化組蛋白的存在通常表示該基因的開放。但是,很多被稱為組蛋白密碼的組蛋白修飾的不同組合,其意義至今仍沒有完全***。

在整個基因組中的基因表達由所有上述那些機制共同調節,同時還與其他一些罕見的現象相關,其中包括雌性哺乳動物中發生的X染色體上一個拷貝的關閉及親本印記現象,即某個基因的活性依賴於其遺傳自父親還是母親。

基因外遺傳與疾病

在過去的幾年中,一些進行罕見疾病研究的科研人員發現,他們自己正在從事的研究工作其實正是基因外遺傳學的內容。在有些情況下,他們也偶然涉及到傳統的遺傳學的研究題目,結果發現,某個突變基因由於處於一個罕見的特殊環境中,而可以通過影響基因組其他部位的基因外遺傳學修飾來發揮作用。例如,有一個名為MECP2的基因可以影響染色質的重塑,出生時便攜帶有突變的MECP2基因的孩子會逐漸喪失語言和行走能力;而攜帶有一種突變形式的DNA甲基化酶基因的患者將飽受免疫系統缺陷和面部畸形的折磨;另外,還有一種被稱為ATRX的基因,如果發生突變則會導致智力遲鈍、泌尿生殖器發育異常及一種貧血,這明顯是由於染色質結構和DNA甲基化的雙重改變造成的。

在腫瘤學家中,就基因外的遺傳學改變可能導致某些腫瘤性疾病發生的問題早已經達成共識,大家普遍認為,基因外遺傳學改變在癌症的病因學中佔有相當重要的地位。早在二十年前,約翰·霍普金斯大學的一些遺傳學家就首先研究發現,在癌細胞中可能確實存在有獨特的DNA甲基化模式。此後,類似的癌細胞中存在基因外遺傳學異常的報道數量與日俱增。

然而那些致力於諸如糖尿病、肥胖症、心臟病及精神病等常見疾病研究的科研人員相對於前者卻並未對基因外遺傳學表現出太多的關注。儘管腫瘤的發生起源於異常細胞這個不爭的事實使人們很自然地聯想到:基因外遺傳學紊亂可能參與其中,但由於其他疾病的成因往往更加複雜,因此也使其在解釋這些疾病的起因時顯得難以自圓其說。

此外,許多常見疾病似乎是在家族內遺傳的,這也與已長期存在的認為「除去親代印記基因外的基因外遺傳學信息都會在受精後不久被從胚胎中清除」的觀點相悖,因此現在的有關證據顯示,有一些基因外的遺傳學改變是可以遺傳的。

如今,基因組學研究的吸引力已經使得醫學遺傳學家們將注意集中在了DNA序列上而不是其鄰近的結構上。人類基因組計劃實施的一個重要成果就是繪製獲得了百萬以上的單核苷酸多態性(SNP)的圖譜,也就是存在於個體間基因序列的遺傳密碼子中單個鹼基的改變在基因組中的位置。通過觀測哪些單核苷酸多態性與哪些常見病症或疑難病症連鎖遺傳,就可能確定導致一些人對某些特定疾病易感的基因的位置。然而迄今為止,通過以單核苷酸多態性為基礎建立的方法卻並未得到預期的研究結果,這也導致一些研究者開始懷疑序列突變是否只是致病因素之一。

其他諸如生活方式,飲食習慣等因素無疑也會影響我們對疾病的易感性,於是由此便有人推測上述因素肯定會在我們的基因組上遺留下微量的基因外遺傳學痕迹,這也有助於解釋為什麼許多疾病總是在人進入老年後才發病,因為年齡增長的同時DNA甲基化等化學修飾的改變也在不斷積累。目前,一家德國公司正在努力尋找與飲食相關的DNA改變,並希望能藉此找到有開發價值的與糖尿病相關的基因外遺傳學標記。

長期從事複雜的雙相情感障礙即躁狂抑鬱綜合症、精神分裂症等疾病研究的研究人員也對此類研究課題產生了興趣。因為這些疾病的許多特徵,如前面提到的瑪麗和喬這對孿生子間存在的差異並不能通過DNA序列變異來闡釋。而且儘管一些精神病似乎總是呈家族性發病,但要真正搞清此問題,在某種程序上還要依靠病史分析來確定是來自父親一方還是母親一方,這樣或許就可以暗示到底父母哪一方的印記參與其中。

先前對精神分裂症及雙向情感障礙的遺傳學研究結果曾暗示,人體第22號染色體的某些區域可能與此類疾病相關,但在此區域內尋找易感基因的工作卻毫無收穫。因此,Petronis目前正在對來自死亡的正常個體和患者腦組織標本的全部染色體DNA的甲基化模式進行分析。接著,他還計劃根據這些信息去發現那些真正顯示了明確差異的區域並找到發生變化的基因表達模式。

要吸引更多的研究者到基因外遺傳學研究的前沿,則需要有與目前高密度的單核苷酸多態性圖譜相似的、經過有組織的系統研究獲得的基因組規模的基因外遺傳學變異圖譜。這將是成立於1999年12月的人類外基因組聯盟(HEC)所面臨的任務,該聯將把確切的甲基化變化在基因組中的位置信息分類、定義並編入目錄。該聯盟主要包括外基因組學股份有限公司、英國劍橋的桑格學院、法國國家基因分型中心、德國癌症研究中心、柏林技術大學及柏林的馬克斯·普朗克分子遺傳學研究所。

目前,該聯盟正在為位於第6號染色體的主要組織相容性複合體(MHC)基因甲基化變體的位置提供資料證明,該區域粗略估計含有約150個活性基因,且其中的許多與免疫識別功能有關。

迄今為止,一項包含8種組織類型的初步研究已在MHC基因中確認為了4500個可能發生DNA甲基化的位點。關於這些位點的信息不久將會免費提供給其他研究者,而對於那些正在尋找關於自身免疫性疾病發病線索的研究者們來講,這些信息尤其重要。

上述實驗將對來自疾病患者及陰性對照組的大量組織標本進行篩查,以觀察某一特定甲基化標記是否與相應的疾病有很高的相關性。此處所存在的技術瓶頸是,目前還缺乏快速篩查數以十萬計的標本的高通量技術。在該技術成熟前,研究者們就將轉而去研究那些兩人中只有一個遭受某種疾病折磨的同卵雙生子,因為隨著DNA序列變異中其他變數的去除,發現那些特殊的與疾病相關的基因外遺傳學修飾就會變得更加容易些。

確定疾病相關的基因外遺傳學誘因及其作用是研究工作中的一個主要問題,但是,由於不同組織甚至是同種組織中的不同種細胞都可能存在有基因外遺傳學差異,而且基因外遺傳學修飾甚至還會因實驗室中細胞培養條件的不同而產生差異,因此要真正完成這項工作就顯得更加複雜了。

為建立基因外遺傳學修飾與疾病間的連鎖關係,研究者們可能需要注意觀察在受累組織中這些異常改變的出現是否先於疾病癥狀的出現。如果基因外遺傳學變化顯示出了基因表達的改變,並因此在某種程度上影響了與疾病的病理學相關的細胞生物化學活動,這無疑將是一個更具說服力的證據,但是這可能需要建立新的有關重要的人類疾病的動物模型。

但這種研究最終能否會給像瑪麗這樣的患者帶來希望呢?目前,一種被稱為

azacitidine的抑制DNA甲基化的藥物已經在一些癌症患者中進行了實驗性治療,但這種藥物將不加選擇地作用於整個基因組,因此對於那些經研究確認與精神病、糖尿病及其他疾病相關的修飾,我們就需要進行更為特異的治療。這無疑將是一個挑戰,但卻並非不能克服,相信在不久的將來,相應特異性藥物的出現將為患者帶來希望。


感覺作者說的所謂「基因外遺傳」,其實就是表觀遺傳學(epigenetics)正好手頭有一個課件,傳上來大家學習交流一下。

Epigenetics.rar (293.42k)


表觀遺傳學

表觀遺傳學和傳統遺傳學是對生物的遺傳現象研究的兩個不可分割的側面。以染色質構成為主體的表觀遺傳學現象,早在60-70年代末期就得到了肯定。但在以遺傳學為主體的上個世紀,表觀遺傳學的研究一直處於近乎被忽略的地位,直至以多利羊為起始的克隆動物工作成功之後,人們才真正清楚地意識到,表觀遺傳學機制在高等生物正常發育中起著舉足輕重的作用。它的失調是包括腫瘤和神經退行疾病在內的疾病狀態的重大病理機制之一。現已明白克隆動物成功率極低的重要原因之一就是:雖在基因組水平一個健康成體的體細胞均相同,但在表觀遺傳學水平上,彼此均為不同而反映在它們發育的全能性上的差異。

表觀遺傳學所針對的生物學現象是那些不涉及DNA順序的改變而在基因組染色質水平上控制基因表達的細胞代間的遺傳行為。儘管在研究方法上可借用已確立經典遺傳學的手段,在研究的理念上有著相當的不同。近年來,這一學科在國際上得到了迅速的發展,除了作為生命學科大會的重要論題之外,每年還有不低於10次有關的專題討論會在世界各地召開。《Science》和《Nature》2002年均發表了10篇有關表觀遺傳學的專著和綜述。在美國已有以DNA甲基化為名的科學學術團體 http:// dnamethsoc.server101.com。

與國際上極為重視的情況相比,國內這一領域目前仍處於被忽略的狀況。儘管現已在建立中等規模腫瘤相關基因的啟動子甲基化譜作了一些工作,但這一領域與國外尚有相當差距。近一兩年來一批在國外表觀遺傳學方面作了多年工作的科學工作者回國工作,已使我國這一領域有了較高的起點。中科院上海生命科學研究院分子生物學國家重點實驗室徐國良博士在DNA甲基轉移酶與疾病方面作了國際上公認的一些工作。上海仁濟醫院的房靜遠先生在國外對HIV病毒轉染過程中的甲基化介導的表觀遺傳學機制研究方面已有很好的工作。北京中科院遺傳所曹曉峰先生在DNA甲基化與模式植物(六葉草)發育過程中的作用研究方面均有很好的工作,賈鴻緹先生在染色體重塑方面做的工作,北大朱偉國先生在肺癌中甲基化對抑癌基因靜息化的研究均有可圈可點之處。

國際上在表觀遺傳學領域享有國際聲望的科學家有:James Shen (台灣),Yi Zhang,Rudolf Janiesch 教授(美國科學院院士,表觀遺傳學學科的奠基人之一),和Hiroyuki Sasaki(日本)等。

轉自:"第一屆發育和疾病中的表觀遺傳學國際研討會" 於10月24-26日在中科院上海生命科學研究院召開」


繼人類基因組計劃圓滿完成之後,「人類基因組外遺傳計劃(HumanEpigenomeProject)」也於10月7日正式啟動。這是世界上首項針對控制人類基因「開」和「關」的主要化學變化進行的圖譜繪製工作,它將幫助科學家建立人類遺傳與疾病之間的關鍵聯繫。

 繪製工作由英國劍橋韋爾科姆基金會桑格學院和柏林Epigenomics公司共同領導進行。研究人員介紹說,大部分情況下,人類疾病有半數原因與基因遺傳有關,另一半則取決於基因組外遺傳變化,這種基因組外遺傳變化不改變遺傳信息,但可導致細胞遺傳性質發生變化,被認為是控制基因活動的「開關」。

 DNA甲基化便是其中一個為人所熟知的基因外遺傳信號。通過向整個人類基因組DNA加入甲基化物,研究人員將繪製出DNA甲基化的圖譜。DNA甲基化通常發生在組成DNA的四個核苷酸鹼基之一的胞核嘧啶上,當甲基化物被添加到基因啟動區的胞核嘧啶上並對其進行修飾時,導致該基因被表達,也就是說,該基因被「關閉」了。

 曾經成功完成人類基因組1/3測序工作的桑格學院負責人斯蒂芬·貝克說,「這是人類基因組計劃的深入。人類基因組計劃明確了基因的數量和位置,但至於哪些基因在人體不同組織不同細胞類型中的表達我們卻知之甚少。」

 在啟動儀式上,研究人員還公布了此前進行的一項試驗計劃的研究結果。該項試驗計劃針對染色體6上被稱為「主要組織相容性複合體(MHC)」的基因群中的部分基因進行了研究,這些基因負責為主要免疫傳送分子編碼,同人類基因組其他區域相比,MHC與更多的人類疾病相關。研究人員分析不同的人體組織發現,肌肉或者肝臟中的同一種基因,其甲基化模式差異卻非常明顯。貝克說,這一研究結果為DNA甲基化在不同組織上具有不同模式提供了「確定性的證據」。

 研究人員說,DNA甲基化圖譜繪製工作將從最具特色的第22條染色體開始,計劃用5年時間,對代表了整個人類基因組及所有主要人體組織的200份甲基化模式樣本進行繪製,然後將這些數據與已完成的人類基因組測序及繪製結果相結合,作為一個主要的研究資源提供給科學家。這些圖譜將有助於疾病診斷、甚至在基因變異之前即可預測是否有癌症發生的危險。


妊娠期飲食影響後代基因

美國杜克大學醫學中心放射腫瘤科的Waterland博士等的最近一項研究,發現了環境因素如飲食、應激和母親營養等可改變基因功能但不改變DNA序列。這項發現可能是表觀遺傳學(epigenetics)上的一個里程碑。(Mol Cell Biol 2003? 23?5293) 科學家很久前就發現,母親妊娠期間的飲食可改變後代對疾病的易感性,但不清楚為何會產生這種改變。而表觀遺傳學這門新學科,為許多傳統遺傳學不能解答的人類疾病奧秘找到了答案。 Waterland博士在研究中使用一種特殊(Avy)小鼠,這種小鼠在對毛髮顏色及肥胖、糖尿病和癌症易感性都有決定作用的基因附近,攜帶了一種觸發因子。當懷胎母鼠進食超量維生素和食物補充劑時,這些補充劑與胎鼠中的觸發因子發生交互作用,並關閉了其基因的功能。其結果是,黃色的肥胖母鼠產下了標準褐色的健康體瘦仔鼠。  

餵食食物補充劑的黃色母鼠產下褐色仔鼠 大多數遺傳學家的主要研究集中在基因序列上,試圖找出哪種基因與哪種疾病或行為有關。但是,基因外因素的作用可能更重要。例如,為什麼同卵雙胎中,一人發生精神分裂症,而另一人卻不發病?為什麼一些疾病的基因對一些人作用很大,但對另一些人作用不大?為什麼一些複雜的疾病如自閉症男孩比女孩多見? 為了回答這些問題,表觀遺傳學家正在尋找基因突變以外的影響基因功能的生物學機制。其中一種機制稱為甲基化,就象剎車閘一樣可以啟動或關閉基因表達。 在甲基化過程中,甲基基團在特殊位點與基因結合,引起基因表達方式的改變。精子和卵子相遇前,各自有不同模式的甲基化基因。二者在形成胚胎時,上述模式不像基因那樣往下遺傳,精子和卵子分別有一些模式被遺傳下去。人類是基因外模式與基因序列的複雜嵌合體。 甲基化就是環境因素扭曲基因表達但不引起永久基因突變的自然方式。胚胎髮育過程中過度暴露於可影響甲基化模式的任何物質都可使動物或人體發生終生改變。 甲基基團完全來自人們進食的食物,其作用可好可壞。因而,母親妊娠期間的食物非常重要。在胎兒發育關鍵時期的營養不足或營養過度都可引起第二代和第三代出現健康問題。出生後發生的甲基化也對健康有影響

中國醫學論壇報

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頂頂頂頂。。。。。


很好啊。


也許公鼠是褐色,抑或是隱性遺傳。


很好!


真長見識呀!


不錯!


謝謝,很有啟發!


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