2007慢性心力衰竭診療指南5

2007慢性心力衰竭診療指南5  

2008-12-30 20:56:59|  分類： 心血管專輯 |  標籤： |字型大小大中小 訂閱

三、β受體阻滯劑（Ⅰ類， A級）

CHF時腎上腺素能受體通路的持續、過度激活對心臟有害。人體衰竭心臟去甲腎上腺素的濃度已足以產生心肌細胞的損傷，且慢性腎上腺素能系統的激活介導心肌重構，而β1受體信號轉導的致病性明顯大於β2、α1受體。這就是應用β受體阻滯劑治療CHF的根本基礎。

β受體阻滯劑是一種很強的負性肌力葯，以往一直被禁用於心衰的治療。臨床試驗亦表明，該葯治療初期對心功能有明顯抑制作用，LVEF降低；但長期治療（＞3個月時）則一致改善心功能，LVEF增加；治療4～12個月，能降低心室肌重和容量、改善心室形狀，提示心肌重構延緩或逆轉。這種急性藥理作用和長期治療截然不同的效應被認為是β受體阻滯劑具有改善內源性心肌功能的「生物學效應」。 β受體阻滯劑之所以能從心衰的禁忌葯轉而成為心衰常規治療的一部分，就是因為走出了「短期」「藥理學」治療的誤區，發揮了長期治療的「生物學」效應，這是一種藥物可產生生物學治療效果的典型範例。

（一）循證醫學證據

迄今已有20個以上安慰劑對照隨機試驗，逾2萬例CHF患者應用β受體阻滯劑。入選者均有收縮功能障礙（LVEF＜35%～45%），NYHA分級主要為Ⅱ、Ⅲ級，也包括病情穩定的Ⅳ級和MI後心衰患者。結果一致顯示，長期治療能改善臨床情況和左室功能，降低死亡率和住院率。此外，β受體阻滯劑治療心衰的獨特之處就是能顯著降低猝死率41%～44%。根據MERIT-HF亞組分析，在NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級患者中猝死分別占心衰死因的64%、59%和33%。亞組分析表明，在不同年齡、性別、心功能分級、LVEF，以及不論是缺血性或非缺血性病因，糖尿病或非糖尿病患者，都觀察到β受體阻滯劑一致的臨床益處。黑人患者可能屬例外，因為在BEST試驗中這一種族組未能從β受體阻滯劑治療中獲益。

這些試驗都是在應用ACEI和利尿劑的基礎上加用β受體阻滯劑。根據薈萃分析，39個應用ACEI的臨床試驗（8308例心衰、1361例死亡），死亡危險性下降24%（95%CI 13%～33%），而β受體阻滯劑並用ACEI則可使死亡危險性下降36%（95%CI 25%～45%），提示同時抑制2種神經內分泌系統可產生相加的有益效應。

（二）臨床應用

1．適應證

（1）所有慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級病情穩定患者，以及階段B、無癥狀性心力衰竭或NYHAⅠ級的患者（LVEF＜40%），均必需應用β受體阻滯劑，而且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。NYHA Ⅳ級心衰患者需待病情穩定（4天內未靜脈用藥，已無液體瀦留並體重恆定）後，在嚴密監護下由專科醫師指導應用。

（2）應儘早開始應用β受體阻滯劑，不要等到其他療法無效時才用，因患者可能在延遲用藥期間死亡，而β受體阻滯劑如能早期應用，有可能防止死亡。

（3）應告知患者：①癥狀改善常在治療2～3個月後才出現，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進展；②不良反應常發生在治療早期，但一般不妨礙長期用藥。

（4）一般應在利尿劑和ACEI的基礎上加用β受體阻滯劑 。                                   

2．禁忌證

（1）支氣管痙攣性疾病、心動過緩（心率＜60次/分）、Ⅱ度及以上房室阻滯（除非已按裝起搏器），均不能應用。

（2）心衰患者有明顯液體瀦留，需大量利尿者，暫時不能應用，應先利尿，達到干體重後再開始應用。

3．製劑的選擇

3個經典的、針對慢性收縮性心衰的大型臨床試驗（CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF和COPERNICUS）分別應用選擇性β1受體阻滯劑比索洛爾、琥珀酸美托洛爾和非選擇性β1/ β2、+α1受體阻滯劑卡維地洛，結果死亡率相對危險降低分別為34%、34% 和35%。3個試驗均因死亡率的顯著下降而提前結束，提示選擇性和非選擇性β受體阻滯劑並無差別。當卡維地洛與琥珀酸美托洛爾二者均用至目標劑量時，並無臨床試驗表明，對生存率的優越性前者大於後者。因此，國際指南建議，選用臨床試驗證實有效的製劑：琥珀酸美托洛爾、比索洛爾或卡維地洛。

酒石酸美托洛爾平片與琥珀酸美托洛爾緩釋片屬同一種活性藥物。應用美托洛爾平片治療心衰的雙盲隨機對照MDC試驗 ，入選383例LVEF＜40%的患者。主要終點死亡或臨床惡化需心臟移植者，治療組相對危險降低 34%，但因樣本量太小，未能達統計學差異（P=0.058）；臨床惡化需心臟移植者，治療組較對照組顯著減少。美托洛爾平片治療組再住院率也顯著降低。

自2002年中國慢性收縮性心衰治療建議公布後，國內一直應用酒石酸美托洛爾平片治療心衰。根據我國的研究和經驗，以及國內核心期刊800多例的報道，心衰患者能從治療中獲益，且耐受性良好。因此，結合我國的國情，仍建議酒石酸美托洛爾平片可以用來治療心衰。

4．劑量（1）目標劑量的確定：β受體阻滯劑治療心衰的劑量並非按患者的治療反應來確定，而是要達到事先設定的目標劑量。國際指南認為，應盡量達到臨床試驗推薦的目標劑量。但中國人和西方人不同，且個體差異很大，因此β受體阻滯劑的治療宜個體化。根據MERIT-HF亞組分析，低劑量組（平均劑量76mg）和高劑量組（平均劑量192mg），同樣能顯著降低總死亡率、猝死率和住院率，而基礎心率以高劑量組較快，但關鍵是二組達到了同樣的目標心率67次/分。這就提示每個心衰患者交感神經激活的程度不等，對β受體阻滯劑的耐受性亦不相同。心率是國際公認的β受體有效阻滯的指標，因而，劑量滴定應以心率為準：清晨靜息心率55～60次/分，不低於55次/分，即為達到目標劑量或最大耐受量之徵。一般勿超過臨床試驗所用的最大劑量。

（2）起始和維持：①起始治療前和治療期間患者須體重恆定（干體重），已無明顯液體瀦留，利尿劑已維持在最合適劑量。如患者有體液不足，易於產生低血壓；如有液體瀦留，則增加心衰惡化的危險。②必需從極低劑量開始，如琥珀酸美托洛爾12.5～25mg每日1次，酒石酸美托洛爾平片6.25mg每日3次，比索洛爾1.25mg每日1次，或卡維地洛爾3.125mg每日2次。如患者能耐受前一劑量，每隔2～4周將劑量加倍；如前一較低劑量出現不良反應，可延遲加量直至不良反應消失。起始治療時β受體阻滯劑可引起液體瀦留，需每日測體重，一旦出現體重增加即應加大利尿劑用量，直至恢復治療前體重，再繼續加量。如此謹慎的用藥，則β受體阻滯劑的應用早期即便出現某些不良反應一般均不需停葯，且可耐受長期使用，並達到目標劑量。臨床試驗中β受體阻滯劑的耐受性約為85%。臨床試驗的最大劑量為琥珀酸美托洛爾200mg每日1次，酒石酸美托洛爾平片50mg每日3次，比索洛爾10mg每日1次，卡維地洛爾25mg每日2次。

（3）與ACEI合用問題：①患者在應用β受體阻滯劑前，ACEI並不需要用至高劑量，因為在β受體阻滯劑的臨床試驗中大多數患者並未用高劑量ACEI。應用低或中等劑量ACEI加β受體阻滯劑的患者較之增加ACEI劑量者，對改善癥狀和降低死亡的危險性更為有益。②關於ACEI與β受體阻滯劑的應用順序：CIBIS Ⅲ試驗比較了先應用比索洛爾或依那普利的效益，結果顯示，兩組的療效或安全性均相似。事實上，ACEI與β受體阻滯劑孰先孰後並不重要，關鍵是二葯合用，才能發揮最大的益處。因而，在應用低或中等劑量ACEI的基礎上，及早加用β受體阻滯劑，既易於使臨床狀況穩定，又能早期發揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩葯的協同作用。二葯合用以後，還可以根據臨床情況的變化，分別調整各自的劑量。

5．不良反應的監測

（1）低血壓：應用含有a受體阻滯作用的β受體阻滯劑尤易發生，一般出現於首劑或加量的24～48h內，通常無癥狀 ，重複用藥後常可自動消失。首先考慮停用硝酸酯類製劑、CCB或其他不必要的血管擴張劑。也可將ACEI減量，但一般不減利尿劑劑量。如低血壓伴有低灌注的癥狀，則應將β受體阻滯劑減量或停用，並重新評定患者的臨床情況。

（2）液體瀦留和心衰惡化：①起始治療前應確認患者已達到干體重狀態。如有液體瀦留，常在β受體阻滯劑起始治療3～5天體重增加，如不處理，1～2周後常致心衰惡化。故應告知患者每日稱體重，如在3天內增加＞2kg，應立即加大利尿劑用量。②如在用藥期間心衰有輕或中度加重，首先應加大利尿劑和ACEI用量，以達到臨床穩定。③如病情惡化，β受體阻滯劑宜暫時減量或停用。應避免突然撤葯，引起反跳和病情顯著惡化。減量過程應緩慢，每2～4天減一次量，2周內減完。病情穩定後，需再加量或繼用β受體阻滯劑，否則將增加死亡率。④必要時可短期靜脈應用正性肌力葯。磷酸二酯酶抑製劑較β受體激動劑更合適，因後者的作用可被β受體阻滯劑所拮抗。

（3）心動過緩和房室阻滯：和β受體阻滯劑劑量大小相關，低劑量不易發生，但在增量過程中危險性亦逐漸增加。如心率低於55次/分，或伴有眩暈等癥狀，或出現Ⅱ、Ⅲ度房室阻滯，應減量。此外，還應注意藥物相互作用的可能性，停用其他可引起心動過緩的藥物。

（4）無力：本葯應用可伴有無力，多數可在數周內自動緩解，某些患者可很嚴重而需減量。如無力伴有外周低灌注，則需停用β受體阻滯劑，稍後再重新應用，或換用別的類型β受體阻滯劑。

β受體阻滯劑在心衰的應用要點

¨　所有慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級病情穩定患者，以及階段B、無癥狀性心衰或NYHAⅠ級的患者（LVEF＜40%），均必需應用β受體阻滯劑，且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。

¨　NYHA Ⅳ級心衰患者需待病情穩定（4天內未靜脈用藥，已無液體瀦留並體重恆定）後，在嚴密監護下由專科醫師指導應用。

¨　應在利尿劑和ACEI的基礎上加用β受體阻滯劑 。應用低或中等劑量ACEI時即可及早加用β受體阻滯劑，既易於使臨床狀況穩定，又能早期發揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩葯的協同作用。

¨　禁用於支氣管痙攣性疾病、心動過緩（心率低於60次/分）、Ⅱ度及以上房室阻滯（除非已按裝起搏器）患者。有明顯液體瀦留，需大量利尿者，暫時不能應用。

¨　起始治療前患者需無明顯液體瀦留，體重恆定(干體重)，利尿劑已維持在最合適劑量。

¨　推薦應用琥珀酸美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛 。必須從極小劑量開始（琥珀酸美托洛爾12.5mg/d、比索洛爾1.25mg/d、卡維地洛3.125mg每日2次）。每2～4周劑量加倍。結合中國國情，也可應用酒石酸美托洛爾平片, 從6.25mg每日3次開始。

¨　清晨靜息心率55～60次/分，即為β受體阻滯劑達到目標劑量或最大耐受量之徵。但不宜低於55次/分，也不按照患者的治療反應來確定劑量。

¨　β受體阻滯劑應用時需注意監測： ①低血壓：一般在首劑或加量的24～48 h內發生。首先停用不必要的擴血管劑。②液體瀦留和心衰惡化：起始治療前，應確認患者已達到干體重狀態。如在3天內體重增加＞2kg，立即加大利尿劑用量。如病情惡化，可將β受體阻滯劑暫時減量或停用。但應避免突然撤葯。減量過程也應緩慢，每2～4天減一次量，2周內減完。病情穩定後，必需再加量或繼續應用β受體阻滯劑，否則將增加死亡率。如需靜脈應用正性肌力葯，磷酸二酯酶抑製劑較β受體激動劑更為合適。③心動過緩和房室阻滯：如心率＜55次/分，或伴有眩暈等癥狀，或出現Ⅱ、Ⅲ度房室阻滯，應將β受體阻滯劑減量。

四、地高辛（Ⅱa類，A級）

長期以來，洋地黃對心衰的治療均歸因於正性肌力作用，即洋地黃通過抑制衰竭心肌細胞膜Na+/K+-ATP酶，使細胞內Na+水平升高，促進Na+-Ca2+交換，提高細胞內Ca2+水平，從而發揮正性肌力作用。然而，洋地黃的有益作用可能部分是與非心肌組織Na+/K+-ATP酶的抑制有關。副交感傳入神經的Na+/K+-ATP 酶受抑制，提高了位於左室、左房與右房入口處、主動脈弓和頸動脈竇的壓力感受器的敏感性，抑制性傳入衝動的數量增加，進而使中樞神經系統下達的交感興奮性減弱。此外，腎臟的Na+/K+-ATP酶受抑，可減少腎小管對鈉的重吸收，增加鈉向遠曲小管的轉移，導致腎臟分泌腎素減少。這些研究結果引出了一個假說，即洋地黃並非只是正性肌力藥物，而是通過降低神經內分泌系統的活性起到一定的治療心衰作用。

（一）循證醫學證據

一些安慰劑對照的臨床試驗結果顯示，輕、中度心衰患者經1～3個月的地高辛治療，能改善癥狀和心功能，提高生活質量和運動耐量；不論基礎心律為竇性或AF、缺血或非缺血性心肌病、合併或不合併使用 ACEI，患者均能從地高辛治療中獲益；停用地高辛可導致血流動力學和臨床癥狀的惡化（PROVED和RADIANCE試驗）。

DIG試驗主要觀察NYHAⅡ、Ⅲ級的心衰患者，應用地高辛治療2～5年，結果地高辛對總死亡率的影響為中性。但它是正性肌力葯中惟一的長期治療不增加死亡率的藥物，且可降低死亡和因心衰惡化住院的複合危險。因此，地高辛用於心衰的主要益處與指征是減輕癥狀與改善臨床狀況，在不影響生存率的情況下降低因心衰住院的危險。其次，肯定了地高辛的長期臨床療效，特別是對重症患者；還進一步確定了對竇性心律患者的療效。與醫師的傳統觀念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反應主要見於大劑量時，但治療心衰並不需要大劑量。

（二）臨床應用

1．患者的選擇　①適用於已在應用ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑治療，而仍持續有癥狀的慢性收縮性心衰患者。重症患者可將地高辛與ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑同時應用。②另一種方案是：先將醛固酮受體拮抗劑加用於ACEI、β受體阻滯劑和利尿劑的治療上，仍不能改善癥狀時，再應用地高辛。③如患者已在應用地高辛，則不必停用，但必須立即加用神經內分泌抑製劑ACEI和β受體阻滯劑治療。④地高辛適用於心衰伴有快速心室率的AF患者，但加用β受體阻滯劑對控制運動時的心室率效果更佳。⑤由於地高辛對心衰死亡率的下降沒有作用，故不主張早期應用。不推薦應用於NYHAⅠ級心功能的患者。⑥急性心衰並非地高辛的應用指征，除非並有快速室率的AF。急性心衰應使用其他合適的治療措施（常為靜脈給葯），地高辛僅可作為長期治療措施的開始階段而發揮部分作用。

2．禁忌證和慎用的情況　①伴竇房傳導阻滯、Ⅱ度或高度房室阻滯患者，應禁忌使用地高辛，除非已安置永久性心臟起搏器。②急性心肌梗死（AMI）後患者，特別是有進行性心肌缺血者，應慎用或不用地高辛。③與能抑制竇房結或房室結功能的藥物（如胺碘酮、β受體阻滯劑）合用時必須謹慎。奎尼丁、維拉帕米、胺碘酮、克拉黴素、紅霉素等與地高辛合用時，可使地高辛血葯濃度增加，增加地高辛中毒的發生率，需十分慬慎,此時地高辛宜減量。                                                                                                                               

3．應用方法　①製劑：地高辛是惟一經過安慰劑對照臨床試驗評估的洋地黃製劑，也是惟一被美國「食品與藥品監督委員會」（FDA）確認能有效治療CHF的正性肌力葯，目前應用最為廣泛。地高辛為中速口服製劑，服用後經小腸吸收，2～3h血清濃度達高峰，4～8h獲最大效應，85％由腎臟排出，半衰期為36h，連續口服相同劑量經5個半衰期（約7天後）血清濃度可達穩態。②劑量：目前多採用維持量療法（0.125～0.25mg/d），即自開始便使用固定的劑量,並繼續維持；對於70歲以上或腎功能受損者，地高辛宜用小劑量0.125mg每日1次或隔日1次。如為了控制AF的心室率，可採用較大劑量0.375～0.50mg/d，但這一劑量不適用於心衰伴竇性心率患者。③地高辛血清濃度與療效無關[19]，不需用於監測劑量。根據目前有限的資料，建議血清地高辛的濃度範圍為0.5～1.0ng/ml。

4．不良反應　主要見於大劑量時，自從改用維持量療法後，不良反應已大大減少。主要不良反應包括：①心律失常（早搏、折返性心律失常和傳導阻滯）；②胃腸道癥狀（厭食、噁心和嘔吐）；③神經精神癥狀（視覺異常、定向力障礙、昏睡及精神錯亂）。這些不良反應常出現在血清地高辛濃度＞2.0ng/ml時，但也可見於地高辛水平較低時。無中毒者和中毒者血清地高辛濃度間有明顯重疊現象，特別在低血鉀、低血鎂、甲狀腺功能低下時。

地高辛在心衰的應用要點

¨　應用地高辛的主要目的是改善慢性收縮性心衰的臨床狀況，因而適用於已在應用ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑治療,而仍持續有癥狀的心衰患者。重症患者可將地高辛與ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑同時應用。

¨　地高辛也適用於伴有快速心室率的AF患者，但加用β受體阻滯劑，對運動時心室率增快的控制更為有效。

¨　地高辛沒有明顯的降低心衰患者死亡率的作用，因而不主張早期應用，亦不推薦應用於NYHAⅠ級患者。

¨　急性心衰並非地高辛的應用指征，除非並有快速室率的AF。

¨　AMI後患者，特別是有進行性心肌缺血者，應慎用或不用地高辛。

¨　地高辛不能用於竇房阻滯、Ⅱ度或高度房室阻滯患者，除非已按置永久性起搏器；與能抑制竇房結或房室結功能的藥物（如胺碘酮、β受體阻滯劑）合用時，必須謹慎。

¨　地高辛需採用維持量療法，0.25mg/d。70歲以上，腎功能減退者宜用0.125mg一日或隔日一次。¨　與傳統觀念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反應主要見於大劑量時，但治療心衰並不需要大劑量。