【全文閱讀】  特殊人群銀屑病的治療

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胡煜   陳敏

作者單位：中國醫學科學院  北京協和醫學院  皮膚病研究所皮膚科

銀屑病是一種常見的慢性炎症性皮膚病，病因不明。目前該病的治療方法很多，毒副作用多樣。對於妊娠婦女應關注治療方案對妊娠的影響，兒童要注意其安全性，伴乙肝和結核患者則需考慮其對原發疾病的影響。雖然目前尚無根治銀屑病的治療方法，但多數銀屑病患者經有效治療後病情能得到控制。妊娠婦女、兒童、伴乙型肝炎患者及伴結核銀屑病患者作為特殊人群，需要制定特殊的治療方案，提高療效，減少不良反應，為患者爭取最大獲益。

銀屑病的治療方法多種多樣，主要包括局部治療、物理治療、系統治療和生物製劑治療，部分藥物和治療方案並不適用於所有人群。妊娠婦女、兒童患者作為特殊人群在治療上尤其需要注意毒副作用。乙肝和結核患者伴有銀屑病的患者也較常見，對於特殊人群治療有其特殊性。主要概述特殊人群尋常性銀屑病的治療。

1   妊娠期銀屑病

妊娠期間，銀屑病患者病情會有變化，銀屑病會影響妊娠結局，癥狀嚴重的銀屑病孕婦，其低體重兒娩出率明顯高於健康者［1］。妊娠期銀屑病的治療方法如下：

1.1    局部治療：潤膚劑與保濕劑作為簡單安全的外用藥，因其不良反應少，故推薦為妊娠期銀屑病患者的常用一線藥物。局部外用糖皮質激素（激素）是美國食品藥品管理局（FDA）分類中的C類孕婦用藥。Chi等［2］在包括658675例研究對象的一篇綜述中報道，局部外用激素不會增加胎兒畸形、早產及死胎的風險。Mahé等［3］發現，外用強效激素會增加胎兒低出生體重的風險。因此，妊娠婦女應避免外用大劑量強效激素。

1.2    光療：窄譜中波紫外線（NB-UVB）通常認為是有效的方法之一。但El?鄄Saie等［4］認為，高累積劑量的NB-UVB會引起葉酸降解，降低銀屑病患者的血清葉酸濃度。而妊娠患者葉酸缺乏會增加胎兒神經管缺陷的風險，故在光療期間應補充葉酸並定期檢測其濃度。

1.3    生物製劑：作為治療銀屑病的新型藥物，腫瘤壞死因子（TNF）α拮抗劑中益賽普和英夫利西單抗等在FDA分類中屬於B類孕婦用藥。歐洲畸形信息服務網路對9個國家2 027例孕婦進行前瞻性隊列研究發現［5］，在妊娠前3個月接受過TNF-α拮抗劑治療的孕婦與未接受其治療的孕婦相比，重大出生缺陷、早產的概率升高，嬰兒出生體重明顯降低。因此，需考慮對新生兒出生後的影響。目前對於TNF-α拮抗劑在妊娠婦女中應用安全性的研究相對局限，故不建議在銀屑病患者妊娠期內使用TNF-α拮抗劑。

1.4    系統治療：環孢素在FDA分類中屬於C類孕婦用藥。目前妊娠婦女使用環孢素治療銀屑病的臨床資料較少，大部分來自移植術後接受免疫抑制治療的患者。一項包括15項研究的Meta分析提示，在孕期使用環孢素，不會增加胎兒畸形、早產及低體重兒的風險，但可能會增加早熟的發生率［6］。因此，妊娠銀屑病患者孕期系統應用環孢素的安全性尚待更多臨床試驗。

兒童銀屑病的臨床表現與成人有所差異，皮損多見於面部和屈側，點滴狀皮損是其特徵性表現，易伴瘙癢，斑片狀皮損相對較薄，鱗屑少［7］。兒童銀屑病的治療，既要根據患兒性別、年齡、誘因、皮損部位等選擇適當的治療方法，更要考慮患兒心理發育的階段與依從性。

2.1    局部治療：激素是兒童銀屑病局部治療的首選藥物，其抗炎和抗增殖作用能夠減輕瘙癢、鱗屑等癥狀。該類藥物起效快，但長期使用會引起皮膚萎縮、多毛、毛細血管擴張、痤瘡樣皮疹等不良反應。因此，可間歇使用或與其他非激素類藥物合用。

維生素D類似物包括卡泊三醇、骨化三醇和他卡西醇，其機製為抑制角質形成細胞DNA合成和增殖［8］。該類藥物最常見的不良反應是局部刺激和瘙癢，故應避免在顏面部、生殖器和褶皺部位使用，與激素合用能夠提高療效、減少刺激。研究表明，維生素D類似物安全有效、耐受性良好，適用於輕中度斑塊狀銀屑病患兒［8-9］。

外用鈣調神經磷酸酶抑製劑主要有他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏，其作用機制是抑制T淋巴細胞的活化和增殖。該類藥物已被FDA批准作為間歇用法的二線藥物治療兒童特應性皮炎，吡美莫司和0.03％他克莫司適用於> 2歲的兒童，0.1％他克莫司適用於> 15歲的兒童［10］。Wang和Lin［11］認為，鈣調神經磷酸酶抑製劑治療兒童銀屑病安全有效，特別適用於面部、腹股溝及間擦部位，但需更多研究證實其作用機制。

2.2    光療：對於局部用藥治療無效的年齡稍大的銀屑病患兒，光療是一種安全有效的方法，特別適用於皮損面積占體表15％ ~ 20％以上的中重度銀屑病以及局限性掌跖膿皰性銀屑病患兒［12］。NB-UVB能夠有效治療點滴狀銀屑病和斑塊狀銀屑病，也因其療效優於寬譜UVB，安全性高於PUVA，已成為銀屑病首選的光療方法。

2.3    系統治療：維A酸類藥物能夠影響細胞代謝、表皮分化和凋亡，推薦用於嚴重斑塊狀、膿皰性以及紅皮病性銀屑病［12］。長期應用會引起骨骺提前閉合和韌帶骨化，部分患者三醯甘油和肝酶會升高。因此，患兒在用藥期間應監測血常規、肝腎功能和血脂，用藥  > 1年的患兒還需行長骨和脊柱的X線檢查［13］。

甲氨蝶呤能夠通過可逆地抑制二氫葉酸還原酶，從而干擾DNA的合成。de Jager等［9］對1980—2008年兒童銀屑病的治療進行回顧，作者認為，甲氨蝶呤是中重度兒童銀屑病系統治療的首選藥物，其常見不良反應包括噁心、嘔吐及食慾下降，長期使用會引起骨髓抑制、肺纖維化及肝損傷，患兒應監測血常規、肝腎功能，並補充葉酸以減輕胃腸道癥狀。

環孢素在治療嚴重兒童銀屑病時有較好的療效，並在2周內快速起效［12］。成人應用環孢素的主要不良反應為腎毒性和高血壓，故治療期間應監測血壓、腎功能。環孢素治療兒童銀屑病的研究較少，其有效性和安全性尚需進一步研究。

2.4    生物製劑：用於兒童銀屑病的生物製劑主要有兩類：TNF-α拮抗劑（依那西普、英夫利西單抗及阿達木單抗）和IL-12/23拮抗劑（ustekinumab）。Paller等［14］針對依那西普治療兒童中重度斑塊狀銀屑病的安全性和有效性開展了為期48周的臨床研究，納入211例患兒，前12周隨機給予依那西普0.8 mg/kg（最大劑量50 mg）每周1次皮下注射或等量的安慰劑治療，12周時依那西普治療組57％的患兒PASI評分較基線下降75％，對照組為11％。第13 ~ 36周兩組均接受每周1次的依那西普治療，至第36周時兩組患者PASI評分下降75％的比例分別為69％和62％。第37 ~ 49周再次進行的隨機雙盲試驗中，先前用依那西普治療的患者在使用安慰劑治療後42％的患者複發，且複發的患者重新接受4 ~ 8周的依那西普治療後再次獲得滿意療效。基於該研究的另一項持續264周的開放式臨床試驗顯示，在140例患兒中，依那西普有著良好的安全性和耐受性，進一步表明，依那西普在治療兒童中重度斑塊狀銀屑病耐受性及療效良好［15］。其他生物製劑，如英夫利西單抗、阿達木單抗及ustekinumab等在兒童銀屑病的治療方面的研究較少，其適應證、安全性和有效性尚待更多研究證實。

免疫抑製劑誘導的乙型肝炎病毒（HBV）感染再激活以及肝毒性藥物引起的肝損傷是影響慢性乙型肝炎患者銀屑病治療的主要因素。

3.1    局部治療：儘管外用激素及光療引起的HBV感染再激活的風險尚未評估，但Strober等［16］認為，UVB和外用激素是伴慢性乙型肝炎患者銀屑病治療的優先選擇。

3.2    系統治療：Laohapand等［17］對15歲以上且用甲氨蝶呤達> 24周的風濕病患者進行橫斷面研究，認為對暴露於HBV的患者長期使用甲氨蝶呤是安全的，不會引起爆發性肝炎。雖然對甲氨蝶呤是否引起爆發性肝炎尚無明確認識，但由於其潛在的肝毒性，結合美國國家銀屑病基金會醫學委員會在2012年提出的共識［18］，甲氨蝶呤不應用於此類人群。

阿維A作為銀屑病系統治療中非免疫抑製劑，是治療肝功能正常的伴慢性乙肝銀屑病患者的重要方法。近期有研究發現，阿維A不僅使轉氨酶升高，導致急性肝功能損傷，而且會引起以γ谷氨醯轉移酶和鹼性磷酸酶升高為主的膽汁淤積性肝功能損傷［19］。因此，在應用阿維A治療期間應定期檢測肝功能。

儘管有研究發現，環孢素能通過阻止HBV進入肝細胞，從而達到抑制HBV複製的作用［20］。但環孢素作為一種廣譜免疫抑製劑，會增加慢性感染（包括病毒性肝炎）的風險，因此，不推薦該類患者使用環孢素［16］。

3.3    生物製劑：TNF-α拮抗劑通常無直接的肝毒性，僅在少數情況下會引起肝酶升高，而人體內源性TNF-α對HBV複製有抑制作用。因此，TNF-α拮抗劑引起HBV再激活是治療中的主要考慮因素。Temel等［21］對TNF-α拮抗劑使用> 36周的慢性乙型肝炎患者進行回顧性分析，認為可能使用TNF-α拮抗劑的銀屑病患者均需篩查乙型肝炎病毒表面抗原、表面抗體和核心抗體。美國國家銀屑病基金會醫學委員會提出的共識認為［22］，慢性HBV感染者應接受進一步檢查（如HBV DNA定量、HBeAb、HBeAg）進行再分型，且抗病毒藥物預防性治療是有效的治療方案。

伴潛伏結核的銀屑病患者治療上的難點主要在於，需考慮是否會引起結核感染再激活。

4.1    局部治療：局部外用激素作為銀屑病最常用的治療藥物，尚未有引起結核感染激活的相關報道。其他局部治療如卡泊三醇、他扎羅汀、地蒽酚、水楊酸甚至光療均不會引起結核感染再激活［23］。

4.2    系統治療：環孢素通過抑制T淋巴細胞起到免疫抑制作用。雖然尚無低劑量環孢素（最高每天5 mg/kg）在治療皮膚病時，引起潛伏結核感染再激活的報道，但仍建議用藥前，對伴潛伏結核患者進行結核感染的篩查［23］。結核感染篩查包括評估個人史和結核菌素皮膚試驗或干擾素釋放試驗，對於結核感染篩查陽性的患者，需行胸部X線檢查排除活動性結核［24］。同樣，對於該類患者使用甲氨蝶呤治療前是否需要進行結核感染的篩查，多項研究建議在用藥前進行結核感染篩查［23，25］。維A酸作為銀屑病系統治療中的非免疫抑製劑，暫無其引起結核感染再激活的報道，故維A酸類藥物在該類人群中相對安全。

4.3    生物製劑：TNF-α拮抗劑通過抑制TNF-α來治療銀屑病，而TNF-α在結核感染中起到了重要的免疫防禦作用［26］，因此TNF-α拮抗劑可能引起結核感染再激活。

伴潛伏結核的銀屑病患者在使用TNF-α拮抗劑前，需接受預防性抗結核治療。對於預防性抗結核治療多久後可以使用TNF-α拮抗劑意見並不統一。Sivamani等［27］推薦在預防性抗結核治療完成後予以生物製劑治療。Amerio等［28］則認為，在臨床條件需要的情況下，免疫治療可在預防性抗結核治療開始後1 ~ 2個月內進行。

妊娠婦女可首選局部治療，潤膚劑和保濕劑以及中低效激素局部外用是安全的，NB-UVB光療也是可選擇的治療手段。兒童銀屑病，可首選局部外用激素和維生素D3衍生物，鈣調神經磷酸酶抑製劑常用於面部及間擦部位，當患兒對外用藥物治療抵抗時，可選擇UVB光療，重症時可選用系統治療和生物製劑。對於慢性乙型肝炎患者來說，可優先選擇UVB光療和局部外用激素，在使用系統治療或生物製劑時，必須監測肝功能、篩查乙型肝炎5項，必要時進一步評估是否需抗病毒治療；伴潛伏結核患者局部用藥和維A酸類藥物都是相對安全的，在需要使用免疫抑製劑或生物製劑時，必須先進行結核感染篩查，若證實伴潛伏結核，則需提前接受預防性抗結核治療。

參   考   文   獻（略）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.006

《國際皮膚性病學雜誌》，2016，42（3）：145-148