微生態健康生活新概念理論篇：微生態學與微生態製劑（微生態食品）
2微生態學的創立與發展 微生態學這一術語是德國的Volker 從1945年到1970年，由於抗生素的問世，在治療中發現了菌群失調和二重污染（也叫二重感染），給人們提出了對抗生素和微生態系統進行再認識的要求。抗生素對人類確實具有不可磨滅的貢獻，但是它也有弊端，就是它在消滅病菌的同時，也消滅了對宿主有利的生理微生物，即抗生素沒有選擇性，這樣就會導致菌群失調和二重污染（二重感染）。例如，早在1950年魏曦教授和康白醫生在治療因患鼠咬熱病而住院的病人時發現，此病原菌是鼠型鏈絲桿菌，對青黴素敏感，經用大量青黴素注射後，病情一度好轉，但緩解不久又復惡化，3天後死亡。經過檢驗，在患者心血、肝、脾等場所未分離到鼠型鏈絲桿菌，卻發現肺炎桿菌。這是因為青黴素的應用，把鼠型鏈絲桿菌和其它革蘭氏陽性菌都殺死了，為具有抗藥性的（抗青黴素）肺炎桿菌的繁殖創造了條件。肺炎桿菌通過腸道侵入血液，造成敗血症而死亡。在這裡，青黴素雖然達到了殺菌（鼠型鏈絲桿菌）的目的，卻未能達到治療的目的。一般來說，抗生素的抗菌譜越廣，發生菌群失調和二重污染（二重感染）的頻率越高。由於抗生素的應用，使那些具有耐藥性的潛在的病原菌得以大量繁殖，越用抗生素，耐藥性細菌越多。這提醒了人們對微生態平衡的研究。 現代技術的發展，也大大促進了微生態學的研究。自20世紀50年代開始，由於微生物與免疫學的研究進展，特別是現代技術的發展，如生化技術、熒光技術、電鏡技術、氣液相色譜、基因工程、生物工程、厭氧培養技術等都大大促進了微生態學的發展，促進了對正常微生物群的研究。 此外，無菌動物的出現，對正常微生物群的生理作用、營養作用、生物拮抗作用及其與宿主之間關係的研究產生了極大的推動作用，為正常微生物的有益說和有害說提供了有力的論證。無菌動物是一個不可缺少的實驗模型，為了研究的需要，把無菌動物與一種或兩種或更多種的微生物相聯繫，分析微生物的相互作用及其與宿主的關係，從而大大地促進了微生態學的發展。 近十年來，隨著基因組學技術的發展，特別是高通量測序技術的發展和成本持續降低，以及人類微生物組計劃的實施，使微生態學研究手段和水平不斷提升。宏基因組學的發展和成熟為微生態學研究插上了新的翅膀，取得了眾多突破性的進展。例如，腸道元基因組領域的研究證實，不當飲食導致腸道菌群結構失衡，進而引發的慢性炎症是造成代謝性疾病的主要因素，為慢性病的研究和治療提供了新的方向和思路。 3正常微生物群及其與宿主的關係 3·1 正常微生物群 正常微生物群是生物宿主體表或體內的原籍微生物群，是微生物與其宿主在共同的歷史進程中形成的生態系。正常微生物群對其宿主非但無害，而且是有益的和必要的。例如，高等植物與真菌之間形成的共生互利現象（菌根）牛瘤胃微生物等。在有關人類方面，瑞典的B.E.Gustafsson（1985）報道，一個健康成人全身寄居的微生物重量總計為1271g，大約100萬億個，而人體自身的動物細胞僅有10萬億個，這就是說，每個人自身的細胞僅為全身所帶細胞的10%，而90%是微生物細胞。這還不包括人體細胞內所含有的正常病毒的非細胞形態。2010年，中國深圳華大基因研究院承擔了人體腸道菌群元基因組參考基因集的構建工作，該研究收集了124個來自歐洲人腸道菌群的樣本，採用第一代大規模高通量的測序技術進行深度測序，產出近6000億個鹼基序列。經過序列組裝和基因注釋分析，從中獲得330萬個非冗餘的人體腸道元基因組參考基因，約是人體自身基因的150倍，這個基因集包含了絕大部分目前已知的人體腸道微生物基因，更多的是目前未知的微生物基因，由此估計人體腸道中存在1000～1500種細菌，平均每一個體內約含160種優勢菌種，且多為人體所共有。可見正常微生物群含有龐大的基因庫和種類繁多的酶系統，參與宿主能量、物質及遺傳信息傳遞等一系列生理過程。因此，有人認為正常微生物群同呼吸循環系統一樣，是宿主的一個重要的生理功能。 正常微生物群落分別對宿主和環境產生物質流、能量流及基因流，同時它們也受宿主遺傳性的控制，從而構成宿主小生境的微生態系統。當正常微生物群落受宿主及外環境的影響，其菌種和菌量、活性發生了異常和定位轉移時，這些菌群中就容易容納外籍菌，即微生態系統失調，使宿主致病。 正常微生物群與其宿主的相互關係是，動植物為許多微生物的生長提供了適宜的環境，它們供給異養微生物所需的有機養料和生長因子，同時也為微生物提供了比較穩定的pH和滲透壓條件，如果沒有有機體，則正常微生物群也隨之消失。就植物而言，其根部能夠排出相當數量的糖類、氨基酸和維生素等物質，促進了細菌和真菌的廣泛生長，同時也把一部分轉化為自身細胞的物質，當微生物死亡後，它的細胞物質又被分解為簡單的物質供植物吸收。這樣可以減少土壤養分的流失。根際微生物還能分泌出多種維生素和生長激素，促進植物的生長，因此對植物是有益的。
持續深入的人體微生物組研究。2016年及之前在pubmed資料庫中以「Microbiome」作為關鍵字搜索到的文獻數量統計圖。2017年，文獻數量預計會突破10000篇。
在人體的口腔、消化道、皮膚、生殖道、呼吸道等部位都存在種類和數量驚人的共生微生物。
3·2 正常微生物群與人和動物的關係
3·2·1 營養作用
在自然界中，微生物與動物的共生關係到處可見，如吃木料的白蟻，其本身不能消化纖維素，而是靠消化道中有纖維酶的微生物來消化纖維素，它們之間形成了共生關係。在高等動物中，反芻動物與微生物之間也建立了共生關係。對於哺乳動物來說，腸內正常微生物群如雙歧桿菌、乳桿菌、真桿菌、大腸桿菌等，能合成各種維生素（VB1、VB2、VB6、VB12、煙酸、泛酸、生物素、肌醇和葉酸等）和蛋白質等，供宿主利用。同時由於腸菌群的發酵作用，產生有機酸和氣體，可刺激腸道，促進其蠕動。近年來，對動物進行了無菌實驗，表明了腸道微生物群的重要性。無菌動物因無正常微生物群，生長嬌弱，靠供給多種維生素和氨基酸才能維持生存。
3·2·2 提高防禦能力
對高等動物來說，腸道中厭氧菌佔優勢，約為95%，這些菌在代謝過程中產生揮發性脂肪酸和乳酸，降低生境內pH與Eh，從而抑制外籍菌的生長與繁殖。同時，厭氧菌與粘膜上皮細胞緊密結合，形成一層生物膜，稱為膜菌群。這層膜對宿主起到了佔位性保護作用。如果這層膜遭受到了抗生素或輻射的破壞，就會因外籍菌的侵入而導致腸道疾病。由於厭氧菌數目較大，在營養爭奪上處於優勢而限制了兼性氧的生長。此外，厭氧菌產生H2O2，其對不能產生H2O2酶的菌具有抑制作用。厭氧菌分解氨基酸產生的H2S能抑制大腸桿菌的過量生長。皮膚、陰道也存在著正常微生物群，防禦外籍菌的侵襲。
正常微生物群可提高防禦能力，還可以從下述實驗中得到證實：用鼠傷寒桿菌接種小鼠，致死量一般在10萬個左右，而內服鏈黴素使腸道紊亂後再接種，則僅僅10個菌就可使同樣大小的小鼠致死，則說明正常菌群的存在，可使小鼠對鼠傷寒桿菌的抵抗力提高一萬倍。
3·2·3 免疫作用
正常微生物群能刺激宿主建立完備的免疫系統。在檢查無菌動物的免疫系統時，發現其淋巴系統、抗體系統、和網狀內皮系統等常發育不良。此外，從新生兒免疫系統的發育過程也可以看出正常菌群的作用。
從體液免疫和細胞免疫來看，無菌動物均低於普通動物，如無菌動物血中的γ球蛋白含量較低，基本上測不出分泌型的IgA。無菌小鼠血中的IgG含量僅為普通小鼠的1/10，無菌動物淋巴細胞增殖能力較低，漿細胞形成受抑制，細胞免疫反應能力弱。這說明正常微生物群不僅能刺激機體免疫器官的發育，而且對增強機體特異性細胞和體液免疫是不可缺少的。
原籍菌群一般不引起宿主產生抗體，即使產生也是低水平。這是因為原籍菌群與宿主的抗原性，如果在出生後就大量定植了，也不會引起宿主產生抗體。但是在人和動物的血清和其他分泌物中，有時可找到對原籍菌群的自然抗體。其原因可能是：1）原籍菌轉為外籍菌，即發生定位轉移，如腸道的原籍菌如果轉移到呼吸道，就會引起感染，從而引起宿主產生抗體；2）食物中的抗原刺激引起的。從無菌動物可以觀察到，剛出生的無菌小鼠血清球蛋白水平很低，但進食後即迅速增加。
總之，正常微生物群與宿主的關係極為密切，接觸頻繁，已經形成了統一體，有關宿主對這些微生物的免疫反應的一些問題，目前正在深入研究中。
4微生態學與微生態製劑
4·1 微生態製劑的含義和類型
微生態製劑（microecologics）又稱為微生態調節劑（microecological
modulator）,目前使用的最廣泛的是益生菌（probiotics）這一名詞。這是一類根據微生態學原理而製成的含有大量有益菌的活菌製劑，有的還含有它們的代謝產物和添加有益菌的生長促進因子，具有維持宿主的微生態平衡、調整其微生態失調和提高它們的健康水平的功能。微生態製劑是根據微生態學原理，利用正常微生物群成員或其促進物質製成的調整機體微生態平衡的生物製劑，常常按其菌種特性、宿主類型、所含成分、作用部位、物理外觀和生理功能等加以分類。
近期有人按照微生態製劑的主要成分而將其細分為三類：
4·1·1 益生菌（或稱為益生劑，舊譯為「益生素」）
即狹義的微生態製劑，指一類通常分離於相應部位的正常菌群，以一至幾種高含量的活菌為主體，一般以口服或粘膜的途徑投入，為改善微生態平衡而發揮作用，達到提高宿主健康水平或健康狀態的微生物以及代謝產物，有助於改善宿主特定部位的微生態平衡併兼有若干其他有益生理活性的新型生物製劑。目前應用於人體的益生菌有雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌、大腸桿菌等。
4·1·2 益生素（又稱益生元）
益生素是由G.R.Gibson等於1995年提出來的，系指寡糖等一些不被宿主消化吸收，卻能有選擇性促進其體內雙歧桿菌等有益菌的代謝和增殖，從而促進宿主健康的有機物質，常稱雙歧因子。益生素較益生菌有許多優越性，如不存在保存活菌數的技術難關，穩定性強，有效期長。
利用益生元等膳食纖維，可以選擇性促進雙歧桿菌等腸道有益菌增殖並發揮重要作用。
4·1·3 合生劑（又稱合生元synbiotics）
合生劑理論上是兼有上述1和2兩種成分和特性的合劑，但此定義極少被採納。
微生態製劑應用的範圍比較廣泛，從其用途上可分為醫用微生態製劑、獸用微生態製劑和農用微生態製劑等。
醫用微生態製劑近年來在國內外迅速崛起，正方興未艾，這是醫學發展的必然和科技進步的結果。醫用微生態製劑與其他的藥物不同，它有病治病、未病防病、無病保健，其中重要的是無病保健。這就是說，即使健康人也可以通過使用醫用微生態製劑增進健康素質，提高健康水平，同時達到治病和防病的目的。
獸用微生態製劑主要可分為兩類：一類是獸醫用微生態製劑，多採用雙歧桿菌、乳桿菌、蠟樣芽孢桿菌等活菌製劑用於防治獸禽魚的消化道、泌尿道疾病；另一類是微生物飼料添加劑，多以乳桿菌、蠟樣芽孢桿菌為主，用於豬、牛、雞、兔等畜禽蛋育肥、抗病，可替代抗生素，減少有毒物質在體內的殘留量。
農用微生態製劑主要是通過調節微環境、寄主、正常微生物種類和病原物之間的生態平衡，達到提高產量、改進品質和增強抗逆性的目的。
4·2 微生態製劑的作用機制
微生態製劑以其獨特的作用機理和無毒副作用、無殘留、無抗藥性等優越性越來越受到世人的關注。它的應用可使各種原因導致的原有菌群的失調恢復正常菌群關係，增強抗病能力。
微生物製劑的作用機制可概述如下。
4·2·1 從微生物作用方式的角度
4·2·1·1 優勢種群說
正常微生物群與動物和環境之間所構成的微生態系統中，原籍微生物種群之間相互依存、相互制約，形成一種相對的平衡關係，稱之為微生態平衡，其中的優勢種群對這種平衡起決定作用。這種平衡是動態的，當機體受到各種不良因素（如各種應激因素、抗生素的錯誤應用等）的影響，使機體的抵抗力降低，一旦失去了優勢種群，原有優勢種群發生更替，則使微生態平衡失調，病原微生物就會乘機大量繁殖，造成機體發病。此時應用微生態製劑補充有益菌，使有益菌占絕對優勢，抑制了病原微生物的繁殖，從而達到新的微生態平衡，使機體康復。
4·2·1·2 微生物奪氧說
動物腸道內的正常微生物種群以專性厭氧菌為主，約佔99%，而需氧菌僅佔1%。微生態製劑中有強需氧菌，當微生態製劑中某菌種以孢子狀態進入動物消化道後迅速繁殖，消耗腸內的氧氣，使局部的氧分子濃度降低，則有利於腸道內的正常微生物種群的生長繁殖，從而恢復腸內微生物之間的微生態平衡，達到防病的作用。
4·2·1·3 膜菌群屏障說
動物腸道粘膜上皮都存在一層正常的微生物屏障，病原微生物只有首先突破這道屏障，才有可能生長繁殖，導致動物發病。給動物尤其是新生動物飼餵微生態製劑，使其在腸道粘膜上皮建立正常的微生物屏障，可阻擋病原微生物的侵害，這也就是優勢種群說所指出的建立新的優勢種群。
4·2·1·4 「三流運轉」理論
微生態製劑可以成為非特異性免疫調節因子，增強吞噬細胞的吞噬能力和B細胞產生抗體的能力。此外，還可以抑制腐敗微生物的過度生長和毒性物質的產生，維持粘膜結構的完整，從而保證了微生態系統中基因流、能量流和物質流的正常運轉。
4·2·2 從微生物代謝方式的角度
4·2·2·1 產酸抑制病原微生物
微生態製劑中大多含有乳桿菌屬的菌株，它們在生長繁殖過程中產生大量的有機酸，使腸道中的pH下降，從而抑制病原微生物的生長繁殖。Ahrens（1987）報道，體外實驗研究表明，在家畜飼料中添加芽孢屬桿菌使空腸內容物pH下降，乳酸、丙酸、乙酸等含量上升。然而Sogarrd（1990）指出，對於成熟的家畜腸道中pH改變的重要意義尚不清楚。
4·2·2·2 產生過氧化氫
Wren（1987）報道，某些微生物在腸內一些特殊基質中可產生過氧化氫，而它對幾種潛在的病原微生物具有殺滅作用。
4·2·2·3 防止產生有害物質
腸內大腸桿菌活動增強，會導致蛋白質轉化為氨和胺，兩者均具有刺激性和毒性。而有益菌的大量繁殖，抑制了大腸桿菌的活動，從而減少蛋白質向刺激性較強的氨和胺的轉化，使血液和腸道中的氨氮濃度大大降低。Tsunekane等（1972）給兔子飼餵含6x10^9個孢子/g的飼料，結果靜脈血中氨的濃度降低了30%。
4·2·2·4 產生各種消化酶
微生態製劑中的多種微生物在生長繁殖過程中能產生多種消化酶，如芽孢桿菌（如納豆芽孢桿菌等）具有很強的蛋白酶、脂肪酶、澱粉酶的活性，而且還能降解植物性飼料中某些複雜的糖類物質。從而促進了蛋白質、脂肪、糖類等營養物質的消化吸收，提高了食物的轉化率。
4·2·2·5 合成B族維生素
有益微生物在動物體內還可以產生多種B族維生素，從而加強動物體的營養代謝。Savage（1977）估計，盲腸中的微生物活動可供動物B族維生素營養需要量的25%以上，但Savage（1986）又指出，雖然微生物可為宿主動物提供少量的某些維生素，能量和氧，但這很可能對動物組織的營養並沒有重大意義。
4·2·2·6 產生抗生素類物質
微生態製劑中某些有益微生物，在其代謝過程中能產生一些天然抗生素類物質，如多肽類等（如納豆芽孢桿菌可產生桿菌肽、多粘菌素、2，6-吡啶二羧酸、伊枯草菌素、Dipicolinic酸等），對病原微生物有殺滅作用。Wren（1987）報道，某些乳酸桿菌和鏈球菌在體外可產生抗生素，但在體內的作用還不是很清楚。
目前對微生物製劑的真正作用機理尚不十分清楚，這有待於微生態學、營養學、生理學、生物化學、分子生物學，特別是隨著各種組學研究手段的發展和應用而出現的系統生物學等多學科的科學工作者的通力協作才能全面深入地揭示其內在微生物平衡規律。
4·3展望
微生態學是一個飛速發展的學科領域，近20年來得到了迅速發展，主要表現在實驗技術和研究手段不斷完善和進一步發展；對動物和人正常微生物群的特徵和作用有了進一步的認識；很多研究成果已用於實踐。但還有許多問題需要進一步的深入研究，如正常微生物群與宿主、正常微生物群之間的相互作用及其調節機制；微生物在宿主中定植的決定因素與分子基礎等；此外，許多微生物製劑的作用機制還不十分清楚。這些問題的研究解決必將推動微生態學的深入發展。
近十年來，隨著研究技術手段的不斷進步，特別是分子手段的廣泛應用，許多微生態領域的疑難問題將被一一解開。宏基因組學的飛速發展，許多疾病與腸道菌群失調之間的密切相關，其他一些疾病的微生態學研究也取得許多新的發展。這一領域的研究結果使科學家提出了以腸道菌群為靶標的防治策略，特別是對於慢性病。近來學界普遍接受了不當飲食導致腸道菌群結構失衡進而引發的慢性炎症是造成代謝性疾病的主要因素。
隨著人類微生物組研究的重點從了解菌群結構向菌群功能的轉變，人類-微生物及微生物-微生物間相互作用的分子機制慢慢取得進展。科學家們正在研究如何利用遺傳學方法對人體微生物菌群進行改造和重建，從而使一些「丟失」的有益菌獲得修復，或者利用一些「新發現的」益生菌獲得期望的功能，從而達到防治疾病和改善健康的目的。
在人類微生態學不斷取得進展的同時，新的研究方法和思路也同時被用於動物微生態學和植物微生態學的研究中。生物個體（包括植物或動物）是由細胞組織和體內微生物組成的複合體，研究生物體內微生物組成、功能、演替；微生物與微生物之間關係；微生物與個體微環境關係的研究都是現在微生態領域的熱門研究課題。隨著宏基因組學等研究手段的引入和發展，這些研究都已經深入到了分子水平。
在可以預見的未來，隨著合成生物學和系統生物學方法在這一領域的應用，微生物組遺傳學工程改造將漸漸創造一個新的平台，從而可以使用微生物細胞來調控人體生物學。另外，除了直接作用於宿主的微生物組遺傳工程改造外，通過優化微生物組的功能間接影響宿主也是可能的，換句話說利用對各種微環境中微生物菌群的改造進行疾病防治將成為可能。例如，在益生元研究領域，眾多的報道研究了人的潰瘍性結腸炎、急性腸道綜合征、結腸癌、胃腸炎、免疫反應、礦物質的生物相容性、冠心病、壞死性小腸結腸炎、孤獨症、陰道炎和肥胖症等與益生元的相關性，這些以腸道菌群調整為目標的研究已被重點用於這些疾病的預防和治療。
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