《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》解讀

《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》解讀

2016-11-11 中華臨床感染病 婦產科空間 婦產科空間

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• 《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》解讀

• 楊帆（復旦大學附屬華山醫院）

• 中華臨床感染病雜誌,

  2016,09(05): 390-393. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2016.05.003

以下內容和版式版權歸屬中華醫學會，未經授權不得轉載

2012年初原衛生部啟動對2004年發布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》^[1]的修訂工作，2015年7月國家衛生計生委、國家中醫藥管理局、解放軍總後勤部衛生部聯合發布《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》(以下簡稱"《指導原則2015版》" )^[2]，隨後在全國範圍進行了廣泛、深入的宣傳、貫徹活動。筆者作為參與2個版本指導原則的編寫和宣貫的專家，嘗試對其編寫背景、主要經過、定位以及各部分的要點、更新點作簡要說明和解讀，以期幫助臨床醫師、臨床藥師對《指導原則2015版》有更好理解。

1　《指導原則2015版》修訂背景、經過和定位

2004年衛生部、國家中醫藥管理局、解放軍總後勤部衛生部聯合發布了汪復教授領銜編寫的《抗菌藥物臨床應用指導原則》，該指導原則作為我國首個關於抗菌藥物臨床合理應用的規範文件，在醫學界引起空前重視，有力推動了我國抗菌藥物在臨床的合理使用。但隨著時間推移，感染病和抗菌藥物應用領域發生了眾多變化：(1)隨著醫療水平提高，免疫缺陷者感染和疑難感染不斷增多；(2)細菌耐葯率不斷升高，尤其廣泛耐葯革蘭陰性菌帶來嚴峻挑戰；(3)全國性細菌耐葯監測網抗菌藥物應用監測網建成，兼以眾多感染病流行病學研究，為感染病診治提供了更詳實的依據；(4)眾多新抗菌藥物上市為臨床治療病原菌提供了新武器；(5)醫務人員日益重視循證醫學證據和權威指南，國內外新發布了許多基於循證醫學證據的感染病診治指南和專家共識；(6)感染科專業醫師、臨床微生物專業人員、感控專業人員和感染專業藥師隊伍不斷成長；(7)在衛生行政部門強力推動下抗菌藥物管理取得驕人成績。因此，為因應這些進展與變化，對《抗菌藥物臨床應用指導原則(2004版)》進行修訂極為必要。

由此，原衛生部於2012年2月啟動《抗菌藥物臨床應用指導原則》修訂工作。以鍾南山院士為組長的30餘位感染病學、呼吸、重症、兒科、臨床藥學、臨床微生物等學科專家參與了編寫，並聽取內科、外科、婦科、眼科、耳鼻喉科等更多學科專家意見。修訂稿初步成文後，國家衛生計生委醫政醫管局先後在網上及向中華醫學會和中國藥學會相關專業分會廣泛徵詢意見。顏青、張嬰元、王明貴教授組織核心專家對反饋意見進行了梳理，並對稿件進行了10餘次修訂，力求科學、嚴謹和契合臨床實踐。

《指導原則2015版》是闡述抗菌治療和抗菌藥物臨床應用基本原則的綱領性文件，多學科專家的參與和廣泛徵求意見賦予其科學上的權威性，衛生行政部門則賦予其行政權威性，抗菌藥物臨床應用與管理均應遵循其要求。《指導原則2015版》與各類感染診治指南、臨床路徑等關係如同法律上憲法與下位法的關係，後者應遵循前者規定，不能與前者相矛盾或衝突。當然，由於《指導原則2015版》僅為原則性的規定，具體部位或病原感染的診療，仍須依據相應感染診治指南的指導。

2　第一部分　抗菌藥物臨床應用的基本原則

2.1抗菌藥物治療性應用原則

該節修改較少，主要更新為：(1)針對臨床送檢微生物樣本仍欠積極、樣本質量欠佳的現狀，強調"及時留取合格樣本" ，並提倡多送檢血液、腦脊液、胸水、腹水等無菌部位樣本；(2)專列"抗菌藥物的經驗治療"章節，陳述經驗治療的定義、原則和思路；(3)基於廣泛耐葯革蘭陰性菌威脅日益增長現狀，將"多重耐葯和泛耐葯菌感染"增加為抗菌藥物聯合應用適應證。

2.2抗菌藥物的預防性應用原則

本部分修訂內容較多。首先將"內科及兒科預防用藥"改為更確切的"非手術患者抗菌藥物的預防性應用" ，明確指出該類預防應用的目的是"預防特定病原體所致的或特定人群可能發生的感染" ，並強調病毒感染、昏迷、中毒、心衰、休克、腫瘤、使用激素和留置導管不應預防用藥(實際工作中這種濫用多見)。圍術期抗菌藥物預防性應用部分的修改和要點包括：(1)明確預防用藥目的是"預防手術部位感染，但不包括與手術無直接關係的、術後可能發生的其他部位感染" ，修正了2004版預防用藥可預防"術後可能發生的全身性感染"觀點；(2)特彆強調預防用藥"不能代替嚴格的消毒、滅菌技術和精細的無菌操作，也不能代替術中保溫和血糖控制等其他預防措施" ，以糾正一些外科醫師將手術部位感染的預防全部寄希望於抗菌藥物預防應用的誤區；(3)借鑒國際指南定義了手術切口4級分級，並將其與國內病史首頁3級分級相銜接；(4)給出了常見外科手術的預防用藥品種選擇建議，以便外科醫師合理選擇藥物，亦為抗菌藥物管理團隊提供評價依據，並在推薦預防用藥時指出"有循證醫學證據的第一代頭孢菌素主要為頭孢唑林，第二代頭孢菌素主要為"頭孢呋辛"以表達導向；(5)對日益增多的介入、內窺鏡手術等特殊診療操作的預防用藥作了推薦；(6)針對預防用藥維持時間指出：清潔手術預防用藥多數術前一劑即可，一般不超過24 h。預防用藥時間超過48 h，只會增加耐葯菌感染。

2.3抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中應用的基本原則

本節敘述了抗菌藥物在肝腎功能減退、老年、兒童、妊娠及哺乳患者中應用原則。其中妊娠期應用借鑒了美國FDA藥物妊娠期危險性分類體系，將藥物劃分為A、B、C、D、X，其表述有助於臨床醫師正確理解並向患者準確說明使用藥物的風險。

3　第二部分　抗菌藥物臨床應用管理

針對在抗菌藥物管理實踐中"重指標、形式，忽略合理性和實效"等常見認識和實踐誤區，本部分首先明確抗菌藥物管理的宗旨是：通過科學化、規範化和常態化的管理，促進抗菌藥物合理使用，減少和遏制細菌耐葯，安全、有效、經濟地治療患者。

對於抗菌藥物管理體系建設和實踐，本原則除重申多學科管理團隊、感染診治指南、監測指標、信息化和分級管理等內容外，有以下亮點：(1)強調微生物檢測和細菌耐藥性監測的意義；(2)提倡醫院感染防控和抗菌藥物管理並重；(3)對於管理實踐，更多著墨醫療機構自身的監測、反饋和干預，倡導持續改進。

對於供應目錄和處方集管理，糾正了"品種越少越好"的認識誤區，即認可適度限制品種和品規數目，同時要求抗菌藥物遴選以"優化結構，滿足臨床合理需要"為目標，保證抗菌藥物類別多樣化，在同類品種中擇優選擇抗菌活性強、葯動學特性好、不良反應少、性價比優、循證醫學證據多和權威指南推薦的品種。與這一精神相呼應，醫政醫管局在與《指導原則2015版》同期發布的"抗菌藥物臨床應用評價指標"一文中規定青黴素、苄星青黴素、復方磺胺甲噁唑、呋喃妥因和氟胞嘧啶不計入抗菌藥物品規數，既鼓勵了對這些臨床價值高的老品種藥物的合理應用，又為替加環素、達托黴素、泊沙康唑等新抗菌藥物進入大型醫學中心處方集提供了空間。

4　第三部分　各類抗菌藥物的適應證和注意事項

本部分高度概述了每類抗菌藥物的抗菌活性特點、適應證以及注意事項。編寫者尤其注意了對抗菌藥物敘述和點評標準的一致性，有助於臨床醫師、臨床藥師比較各類抗菌藥物的主要特點和臨床定位，建立全局感。

本原則列入了目前在國內應用的所有抗菌藥物類別，包括近年上市的惡唑烷酮類(利奈唑胺)、甘胺醯環素類(替加環素)和環脂肽類(達托黴素)。與管理部分"優化結構、滿足臨床合理需要"宗旨相呼應，每類抗菌藥物僅提及符合前述遴選標準的代表品種。

對於每類藥物首先概述其抗菌活性特點，之後列舉其代表品種，並指出不同品種間藥理特性差異。例如"第三代頭孢菌素對腸桿菌科細菌等革蘭陰性桿菌具有強大的抗菌作用，頭孢他啶和頭孢哌酮除腸桿菌科細菌外，對銅綠假單胞菌亦具有較強抗菌活性；注射品種有頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮等，口服品種有頭孢克肟和頭孢泊肟酯等，口服品種對銅綠假單胞菌均無作用。"

對適應證表述較為謹慎，基本按照國家食品藥品監督管理局(CFDA)批准的藥品說明書表述，通常表達為"某某病原體所致的某部位感染" 。如頭黴素類適應證之一為"肺炎鏈球菌及其他鏈球菌屬、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌等腸桿菌科細菌、流感嗜血桿菌以及擬桿菌屬引起的下呼吸道感染，血流感染，骨、關節感染，以及皮膚及軟組織感染。"基於對減少細菌耐藥性和衛生經濟學等考慮，刪除了個別批准適應證，如厄他培南的批准適應證包括腹腔手術的預防用藥，但本原則強調碳青黴烯類"更不可作為預防用藥" ，刪去該條適應症，以利該類藥物更好用於治療性應用。但同時也婉轉表達了少數高臨床價值的潛在適應證，例如泊沙康唑是現有除兩性黴素外唯一對毛霉具有抗菌活性的藥物，儘管國內外葯政均未批准其治療毛霉感染的適應證，但鑒於兩性黴素耐受性差，泊沙康唑也已被部分專家和指南推薦為治療毛霉的藥物，因此在本原則泊沙康唑適應證後提及"此外，本品在體外對毛霉屬、根霉屬等結合菌具有良好抗菌作用" 。

需要強調的是，由於葯政部門批准說明書適應證一般不包含經驗性應用，本指導原則基本未提及各類抗菌藥物經驗性應用適應證，但不等於經驗治療錯誤。本原則未提及抗菌藥物的超說明書(適應證、人群、劑量等)，同樣不等於超說明書錯誤。臨床醫師和管理團隊對此類問題應避免誤解和過度解釋。

本原則還概述了每類藥物的禁忌證、主要不良反應、重要藥物相互作用和特殊人群使用等。例如碳青黴烯類注意事項包括：禁用於對本類藥物及其配伍成分過敏的患者；本類藥物所致的嚴重中樞神經系統反應多發生在原本患有癲癇等中樞神經系統疾病患者及腎功能減退患者未減量用藥者，因此上述基礎疾病患者應慎用本類藥物。中樞神經系統感染患者不宜應用亞胺培南/西司他丁，有指征可應用美羅培南或帕尼培南/倍他米隆時，仍需嚴密觀察抽搐等嚴重不良反應。腎功能不全者及老年患者應用本類藥物時應根據腎功能減退程度減量用藥。碳青黴烯類抗菌藥物與丙戊酸或雙丙戊酸聯合應用，可能導致後兩者血葯濃度低於治療濃度，增加癲癇發作風險，因此不推薦本品與丙戊酸或雙丙戊酸聯合應用。

本原則儘可能保持"不推薦、慎用、避免/不宜和禁用"等詞或短語的嚴謹和一致。例如"不推薦"是指"暫無證據支持使用，亦無證據支持禁用，而且今後可能獲得推薦使用的證據"，該短語通常用於兒童適應證的表達。由於藥物上市前臨床試驗通常僅選取成人，因此說明書上對其在兒童應用通常表達為"本品目前缺乏在兒童應用的安全性與療效治療，暫不推薦"，但一旦完成兒童臨床試驗，即可增加兒童適應證，許多藥物均有此過程。"慎用"則表示"可以使用，但宜謹慎"，例如氨基糖苷類應慎用於兒童，既是指"應嚴格掌握指征，根據體重、內生肌酐清除率決定給藥劑量，密切監測腎功能、尿常規、聽力，條件許可予以治療藥物監測"。"不宜或避免"則是指"儘可能不用，但非絕對禁止"，例如氟喹諾酮類應避免用於兒童、孕婦，但美國CDC基於風險、收益權衡，推薦包括婦女、兒童在內所有暴露於炭疽威脅患者預防性應用環丙沙星^[3]。美國兒科學會專家共識亦推薦肺囊性纖維化患者和某些耐葯菌感染患兒使用氟喹諾酮類。僅"禁用"表示"決不能用" 。

5　第四部分　各類細菌性感染的經驗性治療原則

本部分簡要介紹了各部位細菌感染的主要病原菌、治療原則和藥物選擇，有助於建立對常見感染病原菌和抗菌治療的全局感。但由於篇幅限制，敘述多比較簡略，具體疾病診療仍須參照相應臨床診治指南。

《指導原則2015版》為抗菌治療和抗菌藥物合理應用提供了符合當前實際的規範，期待臨床醫師、藥師和臨床微生物工作者對其能有深入理解，並在醫療實踐中遵守該原則。

利益衝突　無

參考文獻（略）

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