癌症惡病質的治療進展

綜  述

癌症惡病質的治療進展

癌症惡病質是指有食欲不振、極度消瘦、衰竭及全身代謝紊亂、臟器不同程度受損壞等表現的綜合征。在大於80%的晚期腫瘤患者中都存在此種綜合征，而以消化道的腫瘤發生率最高，體重下降使其最明顯也是最重要的結果往這些病人並非死於腫瘤本身而是死於體重下降，除了直接導致患者死亡外，他最主要的危害在於極大的影響了患者的生活質量，這種綜合征的發病機制目前仍不明確，但現在認為癌症惡病質的發生原因主要包括兩方面即腫瘤釋放某些因子以及機體對腫瘤的免疫與炎症反應，前者主要是脂肪或蛋白質動員因子，後者主要是各種細胞因子合計性反應蛋白作用的結果，而他們所導致的直接後果便是厭食與代謝改，尤其後者最為重要。

目前尚無有效的方法可以逆轉這種進行性的消瘦，正如Barber所說「最好的治療癌症惡病質的方法就是治癒腫瘤，但在成人晚期實體瘤中幾乎不可能。對於絕大多數患者來說，治療的目的應是改善患者的生活質量以及延長患者的生存期。

針對惡病質的治療也是多方面的包括藥物、手術、營養支持、物理、社會、心理等。

1 藥物治療

現在對於癌症惡病質治療較為成熟的藥物主要是是與刺激劑和一些控制癥狀的藥物，而許多代謝調節劑也正在研究中或初步應用於臨床中。

1.1食慾刺激劑  增加病人食慾以增加病人食量是維持其營養狀況的有效方法，同時也能明顯提高其生活質量。目前廣泛使用並且療效確切的食慾刺激劑是糖皮質激素和醋酸甲地孕酮大多數臨床試驗顯示糖皮質激素僅在4周內可以明顯改善惡病質的各種癥狀，但很少有體重增加。儘管有許多的不良反應，但糖皮質激素在一些生存期較短的病人中仍被廣泛應用。

最早孕前激素被用於治療激素敏感性的乳腺癌，但後來發現無論腫瘤是否有反應，病人均食慾明顯增加，體重上升，先此類要以廣泛用於治療惡病質，多項臨床實驗顯示甲地孕酮能明顯增加病人食慾以及進食量，並增加體重，改善營養指標。目前此類藥物的機制可能是通過刺激神經肽Y，此外還可能刺激了細胞因子IL-1,IL-6和腫瘤壞死因子TNF的活性。現在甲地孕酮已成為惡病質病人的標準治療用藥。

一些控制厭食癥狀的藥物也在臨床中廣泛應用。甲氧氯普胺用於治療因胃儲留引起的早期飽脹感和厭食症。5-HT3受體拮抗劑如昂丹司瓊，格拉斯瓊作為在化療過程中使用的止吐葯也可改善食慾，其他在臨床上使用的食慾刺激劑藥物有屈大麻酚等正在研究的藥物有各種神經肽激動劑和拮抗劑，如刺鼠相關蛋白，神經肽Y，黑素皮質受體拮抗劑等。

1.2代謝調節劑  由於認識到癌性惡病質病人中代謝改變是最重要的病因之一，故逆轉這些代謝改變的藥物是研究的熱點，這些藥物的主要作用機制包括下調轉錄因子，阻斷細胞因子，促進合成代謝等，目前主要推薦的用藥包括魚油，主要成分是二十二碳五烯酸EPA及DHA均為不飽和脂肪酸。非甾體抗炎葯：沙利度胺。

EPA是一種重要的w-3不飽和脂肪酸，在魚油中種含量豐富。其作用機制是抑制細胞因子的合成和活性，因為它干擾了細胞氧化和脂質氧化代謝徑路。同時，w-3不飽和脂肪酸也能改善機體免疫狀態和糖代謝過程。臨床和實驗研究表明，飲食中增加w-3不保和脂肪酸對於治療和抑制腫瘤的發生和發展是有益的。W-3不飽和脂肪酸可改善給予 IL -1產生厭食大鼠的食慾，體重下降減輕，並改善免疫狀態

在結直腸癌所導致的惡病質病人當中非甾體抗炎葯布洛芬可以減少急性象蛋白，IL-6以及皮質醇的水平，穩定全身的蛋白動員。在胰腺癌病人當中同樣有效。隨即臨床對照實驗顯示，給與晚期腫瘤病人吲哚美辛，可以明顯延長生存期，雖然此類要存在一定的不良反應，但仍是一種廉價的抗腫瘤惡病質藥物。而新型的環氧化酶-2（COX-2）引起有較高的安全性。可能更適合臨床使用。

沙力度胺被認為是TNF-∝的抑製劑，在獲得性免疫缺陷綜合症（AIDS）相關的惡病質病人中給與沙力度胺可以改善一般狀況，增加體重，此外在晚期腫瘤病人中他可以改善睡眠，抑制噁心增加食慾。實驗表明它可以一直血管生成從而具有抗腫瘤的作用。

生長激素可促進體內正氮平衡，增加機體瘦組織群，增加脂肪合成和脂肪酸氧化。惡性腫瘤患者的生長激素代謝作用可能在體重丟失時維持葡萄糖和蛋白質的貯存，這一現象在實驗動物中已得到證實.在荷瘤大鼠攝入生長激素可保持體內瘦組織群，減少腫瘤蛋白質合成，在AIDS和癌腫患者中也取得類似效果，但是否刺激腫瘤生長有疑慮。

2營養支持治療

目前認為腫瘤病人的營養支持目的在於維持病人的營養和功能狀況，耐受各種抗腫瘤治療的打擊預防和延緩癌症惡病質的發生，而對於嚴重胃腸道功能受損的病人，他是維持生命的唯一途徑。口服營養素往往不能達到營養支持的目的，但可以增加大部分病人的熱量攝入，並可以減少病人及家屬的心理壓力

PN在腫瘤病人中應用廣泛，但效果不理想，併發症多，但當病人營養狀況極差而無法耐受抗腫瘤治療時給與PN治療可以減少併發症及病死率，對於無法治療的癌性腸梗阻病人營養支持是維持生命的唯一方法。

目前含有特殊底物如谷氨酸，精氨酸等免疫營養劑也已投入臨床。如谷氨酸(Gln)，Gln是體內含量最豐富的氨基酸，也是代謝快速細胞(包括腫瘤細胞)必需的能源物質.動物實驗和臨床研究均已證實，腫瘤細胞是Gln主要消耗者，腫瘤生長導致Gln消耗，而Gln的消耗可影響機體免疫功能、胃腸道粘膜完整性和機體蛋白質代謝.臨床上將含Gln的腸外營養應用於接受大劑量放、化療的惡性腫瘤患者，可改善氮平衡、降低感染髮生率，縮短住院時間.又如精氨酸。正常機體攝入藥理劑量精氨酸產生一系列生物效應，增強免疫功能，創口癒合加快。精氨酸作用機制包括刺激垂體釋放生長激素和IGF-1精氨酸是N0的前體，後者參與巨噬細胞介導的殺滅腫瘤細胞和細菌的過程。近年來的研究表明，精氨酸具有抑制腫瘤生長及遠處播散的作用，這可能與精氨酸增強巨噬細胞的吞噬活性、促進脾細胞對CoA的有絲分裂反應和IL-2的產生有關。有作者發現，精氨酸僅增加機體對免疫原性腫瘤的抗腫瘤作用，而對免疫缺陷或非免疫原性腫瘤則無作用，因此，目前認為精氨酸抑制腫瘤生長的作用是通過提高荷瘤機體的特異及非特異免疫功能完成的。

3中醫學對惡病質的認識

在生存期和生活質量逐漸成為腫瘤治療的金標準的今天，如何改善晚期腫瘤患者的惡病質狀態提高生活質量延長生存期，越來越受到臨床醫生的關注。腫瘤惡病質發生機理十分複雜，目前仍未得到滿意的解釋，一般認為與腫瘤患者的能量攝入不足、消耗增加及細胞因子、 體循環激素的作用等有關。由於腫瘤性、 治療性厭食的影響，腫瘤患者往往對營養攝取不足，且腫瘤細胞過度增生需要消耗大量的原料和能量，都是形成腫瘤惡病質的重要原因^[9]。

3.1 中醫對腫瘤惡病質機制的認識

腫瘤惡病質應屬於中醫「虛勞」的範疇，臟腑功能障礙、納差、消瘦等癥狀乃是由於患者久病不愈，氣血陰陽不足，臟腑功能衰竭，脾失運化，肌膚失於濡養所致。《素問·玉機真藏論》有「大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，其氣動形，期六月死……」 的記載，就與晚期肺癌合併惡病質的癥狀極其相似。「大骨枯搞，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，內痛引肩項，期一月死……」，「大骨枯稿，大肉陷下，胸中氣滿，腹內痛，心中不便肩項身熱，破脫肉，目眶陷，真藏見，目不見人，立死」是進一步合併心衰的癥狀。惡病質不是一個獨立的疾病，可發生在許多疾病的過程中，屬虛症、贏瘦範圍，《內經》的虛弱病證範圍很廣，凡人體正氣不足、五臟精氣虧損的病證，概屬虛弱病證。如《素問·玉機真藏論》的「五虛死」證；《素問·臟器法時論》的五臟虛症；《素問·宣明五氣篇》的「五勞所傷」證；《素問·調經論》的五不足證；《靈樞·決氣》的六脫證；《靈樞·海論》的四海不足證；《靈樞·經脈》的十二經別虛症；《靈樞·五禁》的五奪證；《靈樞·淫邪發夢》的十五不足證。此後，《難經》又提出「五損」病證，《金醫要略》提出「虛勞病」，《諸病源侯論》還提出「五勞」、「七傷」、「六極」等病證.歷代醫家對虛症都有大量的研究。

癌症惡病質在中醫學中並無對應病名，但鑒於其以一系列「虛證」臨床表現為特徵，應將之歸屬於「虛勞」範疇。「虛勞」的發病的病理機製為五臟陰陽氣血虛損。崔氏等^[10]分析113例肺癌，通過確定惡病質前後的辨證分型，發現發生惡病質後期氣陰兩虛型明顯增多(55.73%)，是惡病質的主要證型，其中1/3由氣虛痰濕型發展而來，1/4由陰虛內熱型發展而來，惡病質末期出現肺氣衰絕型。楊氏等^[11]以體質量為主要指標採集癌症惡病質病例84例，回顧性調查患者一般情況、相關生化指標和中醫證型變化，進行治療方式多因素分析。結果發現癌症惡病質幾乎可以發生於各種腫瘤，生存期為179±12d，中位生存期149d。生存時間與患者腫瘤類型、分期、轉移情況均無直接聯繫，而與靜脈給予扶正中藥和中醫食療的治療影響呈正相關。癌症惡病質患者中醫證型轉歸由陰虛證和陽虛證趨向陰陽兩虛證，各虛證證型對生存期的影響不顯著。認為惡病質中醫證型轉歸符合中醫證型轉化的特點，扶正製劑在惡病質階段能扶助衰竭患者的正氣，調理陰陽，增強對抗腫瘤的能力。趙氏等^【12】提出惡病質治療應掌握辨證與辨病相結合、扶正與祛邪相結合、局部與整體相結合三要點，從複雜的病情中找准不平衡點，在注重調理後天脾胃的基礎上，調節陰陽、寒熱、虛實，恢復內環境的平衡，提高機體的免疫功能，從而控制或殺滅癌細胞，提高生存質量，延長生存期。

3.2腫瘤惡病質的中醫治療

3.2.1單味中藥  劉氏等^[13]發現單味中藥白朮的提取物白朮內酯I(LAMK-I)可以顯著改善惡病質患者的食慾、上臂肌肉周徑、消瘦及體力狀況，同時可以顯著降低細胞因子IL-1、TNF-α以及尿中蛋白水解誘導因子PIF的水平。吳氏觀察了毒激素對大鼠體內的 FFA 釋放量、血糖、蛋白質、微量元素的水平及攝入行為的影響，同時對文獻報道具有抗瘤作用的50餘味中藥進行篩選，對作用明顯的五加皮、白芷、茜草進行實驗研究。結果表明，毒激素組的FFA 釋放量最高，與正常組及中藥組相比，差異顯著(P<0.01)，毒激素+中藥組的FFA釋放量與毒激素組相比，顯著降低(P<0.01)； 毒激素可降低血糖、血鋅，升高血銅(對蛋白影響不大)，而中藥能不同程度地對抗毒激素的這種作用；毒激素能顯著抑制大鼠攝食、攝水量，而中藥組的大鼠的攝食攝水量與毒激素組相比明顯升高(P<0.01)。由此提示中藥對毒激素所致的惡病質樣表現有明顯抑制作用。吳氏觀察了豬苓多糖對毒激素誘導的惡病質樣表現的作用。結果發現，從人原發性肝癌患者腹水中提取的毒激素可在體外顯著誘導脂解，體內抑制攝入行為，降低血鋅及升高血銅(P<0.01) ，而豬苓多糖可抑制毒激素在誘導腫瘤惡病質中的作用。

3.2.2復方驗方  張靜^[14]採用配對法觀察益氣養血、健脾和胃等中藥對中晚期癌症患者惡病質狀態的影響，療程 30天，結果發現中藥對增加和穩定體重有與甲地孕酮相同的療效，而對改善食慾、升高外周血象及 KPS評分的提高，明顯優於甲地孕酮。孫氏等^[15]選擇治療前體質量下降的腫瘤惡病質患者14例 ，應用具有補氣養血和以毒攻毒功效的中藥復方守宮散治療，療程為1個月，結果提示復方守宮散有減緩腫瘤惡病質的可能。

3.2.3成方成藥：明確提出針對腫瘤惡病質治療的中醫臨床及實驗室研究雖然才剛剛開始起步，但卻已經有很大的收穫。蔡氏等^[16]將90例癌症食欲不振-惡病質綜合征患者隨機分為3組，治療組30例服補中益氣湯；對照組34 例服甲地孕酮片；空白組 26例不施加治療。療程4周，結果治療組進食量和體重增加稍低於對照組，但與空白組比較，差異有顯著性意義(P<0.01)。陳氏^{[17..18]以血清白蛋白、膽鹼酯酶為指標，發現濟生腎氣丸或十全大補湯加紅參對婦科惡性腫瘤患者惡病質傾向具有改善作用。}

3.2.4中藥針劑：姜氏^[19]觀察康萊特注射液200ml靜滴20天對晚期癌症惡病質患者的作用，結果患者中75.7% KPS評分提高，64.9%進食量增加，54.1%體重增加；同時，患者機體免疫功能得到提高，治療前後有顯著性差異。提示康萊特注射液可以改善晚期癌症患者的癥狀，明顯提高其生存質量。崔氏等^[20]觀察參附註射液對癌症惡病質狀態的影響：給予癌症惡病質患者注射參附註射液，每日8～10支，用藥2周，結果治療前24例存在乏力，用藥後14例(58.3%)患者有好轉；治療前20例存在厭食，治療後10例(50.0%)好轉；11例TNF2-α下降，14例IL-1α水平下降；11例IL-6水平下降，8 例上升。提示參附註射液在一定程度上可以下調惡病質細胞因子，在一定程度上改善惡病質患者厭食、乏力等癥狀。李同度等通過T739小鼠接種LA795(小鼠肺腺癌)建立腫瘤惡病質動物模型，並予康萊特對腫瘤惡病質鼠進行治療，觀察腫瘤惡病質鼠治療後生理狀況(體重、攝食量等)的改善及與腫瘤惡病質發生、發展相關的血清細胞因子如TNF-a 、IL-1和IL-6 的水平變化。結果發現，與生理鹽水治療荷瘤小鼠相比，康萊特能明顯阻止癌症惡病質鼠體重下降，增加其攝食量，延長生存期，延緩腫瘤生長，並使部分腫瘤液化、壞死，而且康萊特可使小鼠血清TNF-a和IL-1水平明顯下降。

3.3腫瘤惡病質中西醫結合治療：

3.3.1中藥與化療結合：王氏^【21】運用中醫辨證論治，配合小劑量化療治療晚期原發性肝癌惡病質狀態。以健脾疏肝理氣為主：党參、白朮、茯苓、黃芪、柴胡、白芍、陳皮、半夏、焦三仙等，合併黃疸加茵陳、鬱金、金錢草、大黃；合併腹水加大腹皮、椒目、黑白丑、桂枝；疼痛甚加延胡索；嘔吐加竹茹、旋覆花、代赭石。結果顯示在改善食慾、增加體重等方面，具有較好的療效。

3.3.2中藥與內分泌治療結合：陳氏等^【22】將健脾和胃、補腎扶正功效的中藥合併醋酸甲羥孕酮觀察對晚期癌症患者的厭食、體重下降、卡氏評分及癌性疼痛的止痛作用。結果對厭食、體重下降、卡氏評分及癌性疼痛的改善均較優(P<0.05)。認為中藥合併醋酸甲羥孕酮為改善晚期癌症患者惡液質較為有效。< p="">

3.3.3中藥針劑與營養支持療法結合： 目前針對中藥改善腫瘤惡病質的作用機制正在研究之中。如黃曙等^【23】用康萊特注射液配合胃腸外營養治療腫瘤惡病質31例，並與胃腸外營養支持療法治療癌症惡病質34例進行對照。結果治療組治療後生活質量提高、體重增加、血清白蛋白增高，與對照組比較差異有顯著性意義。

綜上所述，近年來中醫中藥在治療腫瘤惡病質患者的臨床工作當中取得了一定進展，但主要集中在重要有效成分的提取與單味中藥有效成分的提取與單味中藥及復方製劑的研究。

參考文獻：

[1] Ho lroyde CP, Reichard GA. Carbohydrate metabo lism incancer cachexia [J]. Cancer T reat Rep,1981，65(supp l 5):55-60.

[2] Rofe AM, Bourgeo sis CS, Coyle P, et al . A ltered insulinresponse to gluco se in weigh t2lo sing cancer pat ients [J].A nt icancer Res,1994,4: 647.

[3] Oliff A, Defo2 Jones D, Boyer M,et al .Tumo rs secret inghuman TNF? cachect in induce cachexia in m ice [J]. Cell,1987,50:555.

[4] Laviano A, M eguid MM , Renvyle T, et al. Relat ionsh ipbetween interleuk in21 and cancer ano rexia [J]. Nut rit ion,1995,11: 680.

[5] trassmann G, Fong M, Kenney JS, et al. Evidence fo r theinvo lvement of interleuk in 6 in experimental cancer cachexia[J]. J Clin Invest,1992, 89:1681.

[6] Thanhauser A , Reiling N , Boh le A , et al . Pentoxifyline: apo tent inh ibito r of IL 22 and IFN 2Χ bio synthesis and BCG2induced cyto toxicity[J ]. Immuno logy, 1993, 80: 151.

[7] lasse TF, Go rter RW , Krasnow SH, et al . Recent clinicalexperience w ith dronabino l [J]. Pharmaco l Biochem Behav,1991, 40:695.

[8] Gardner TE, L app in J, Daly JM. Immuno logic enhancementw ith enteral

fisho il supp lementat ion in a cachexia tumo rmode[J ]. JPEN , 1994, 18 ( supp l 1): 18

[9] 李建平,劉偉勝,劉沛群1腫瘤惡病質研究概述[J].浙江中西醫結合雜誌,2003, 13(3):197～199

[10] 崔慧娟,李佩文,李園,等.肺癌惡病質的中醫辨證分型[J].內蒙古中醫藥[J],2002,21(5):1～2.

[11] 楊宇飛, 鄔冬華.癌症惡病質患者84 例生存期、生活質量與中醫辨證論治關係的回顧性調查[J]. 中國臨床康復,2004 ,8(2): 286～287.

[12] 趙景芳, 尤建良.中醫治療癌症惡液質的三要點[J].江蘇中醫,1998 ,19(11): 18～19.

[13] 葉峰,邱根全. 白朮內酯I腫瘤惡病質患者細胞因子和腫瘤代謝因子的影響[J].第一軍醫大學學報,2005,25(10):1308～1310.

[14] 張靜.中藥對癌症患者惡病質狀態的影響[J].中國中西醫結合雜誌,2000,20(11):871.

[15] 孫彤,王曙光,吳飛雪,等.復方守宮散治療腫瘤惡病質的臨床研究[J].安徽中醫學院學報,2003 ,22(6):19～20.

[16] 蔡紅兵,羅榮城,楊傳標.等.補中益氣湯治療癌症食欲不振—惡病質綜合征30例療效觀察[J].新中醫,2003,35(3):25～26.

[17 ]陳瑞東.濟生腎氣丸加紅參對婦科惡性腫瘤患者有惡液質傾向的效果[J].日本東洋醫學雜誌,1993,43(5):52.

[18] 陳瑞東.十全大補湯與紅參對婦科癌患者惡液質傾向的改善作用[J].日本東洋醫學雜誌,1994 ,44 (5):202.

[19] 姜軍.康萊特注射液治療晚期癌症惡病質37例臨床觀察.青海醫藥雜誌[J], 2001,31(9):16～17.

[20] 崔慧娟,李園,萬冬桂.等.參附註射液抗癌症惡病質的臨床研究[J].中國腫瘤臨床與康復,2005,12(5):478～480.

[21] 王守峰, 張峰.中醫辨證配合小劑量化療治療晚期原發性肝癌療效觀察[J].內蒙古中醫藥,2000,19(4):2.

[22] 陳衍智,李萍萍, 郭慶志,等.中藥合併醋酸甲羥孕酮改善晚期癌症患者惡液質[J].中國腫瘤臨床與康復,2002,9(4):119～120.

[23] 黃曙,周月芬,胡喜蘭. 康萊特注射液配合胃腸外營養治療癌症惡病質的臨床觀察[J].中國中西醫結合脾胃雜