腫瘤營養代謝治療再認識

           安徽省腫瘤醫院 · 腫瘤營養與代謝治療科 （230031 合肥）

能量-營養素異常代謝致腫瘤患者營養不良，與良性疾病消耗有根本區別，表現為脂肪、蛋白質儲存均顯著下降，厭食、進行性體重下降、貧血、低蛋白血症，甚至器官衰竭。營養不良程度與攝食減少不符，額外補充熱量不能逆轉其進展及改善生存。

腫瘤患者靜息能量消耗明顯升高，不同類型腫瘤機體能量消耗變化不同。葡萄糖轉化增加和外周組織利用葡萄糖障礙，機體胰島素抵抗，葡萄糖酵解是唯一能量獲取方式。機體蛋白質分解速度超過合成速度，呈負氮平衡，瘦體重降低，患者血漿氨基酸譜異常，以糖異生方式滿足腫瘤組織對糖需求。內源性脂肪水解和脂肪酸氧化增強，外源性甘油三酯水解減弱，機體血漿遊離脂肪酸濃度升高，體脂儲存下降^[1]。

腫瘤或機體產生的腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ( IFN-γ)、白介素1 (IL-1)均被認定為介導厭食、脂肪消耗、無脂體重降低的細胞因子。脂肪動員因子(LMFs)使脂肪釋放遊離脂肪酸和甘油，快速耗竭脂肪；蛋白質動員因子(PMFs)直接降解肌肉蛋白，選擇性消耗無脂體重；白介素6 ( IL-6)提高蛋白降解，致瘦體重下降和脂肪消耗^[2]。

一、 代謝調節劑治療：不可或缺

代謝調節劑可減少機體分解代謝、促能量-營養素吸收合成代謝、為生長迅速細胞提供必需營養底物， 包括一些營養素、化學藥物、生物激素製劑。胰島素、ω-3多不飽和脂肪酸、沙利度胺、甲地孕酮、支鏈氨基酸、糖皮質激素、左旋肉鹼、煙醯胺、COX2抑製劑、谷氨醯胺等均被視為能量營養素代謝調節劑。

    ω-3脂肪酸(ω-3 PUFA) 包括α-亞麻酸(ALA) 、二十碳五烯酸( EPA) 和二十二碳六烯酸(DHA ) ，干預惡液質相關細胞因子形成作用網路，改善患者異常代謝狀況、糾正惡液質癥狀。EPA抑制促炎介質表達，間接影響UPP途徑，直接下調病人骨骼肌組織泛素連接酶(E214k)和泛素耦合酶(E30t)表達，致UPP途徑介導蛋白分解減少。臨床資料證實，ω-3 PUFA糾正/預防胰腺癌、胃癌瘦體重丟失，配合營養治療逆轉腫瘤患者負氮平衡狀態^[3、4]。

沙利度胺為非巴比妥類鎮靜藥物，具有S（–）和R（＋）兩種旋光異構體，靈長類動物體內互相轉化。S（–）抑制TNF-α釋放、抗炎和血管生成。降低腫瘤組織血管內皮細胞生長因子、鹼性成纖維細胞生長因子、骨髓微血管密度、可溶性血管內皮細胞蛋白c受體表達，抑制多發性骨髓瘤、急性髓性白血病、原發性肝癌、子宮內膜癌、前列腺癌等多種腫瘤血管生成。抑制促蛋白質分解細胞因子活性和表達，影響UPP途徑。下調病人骨骼肌組織泛素連接酶表達，致UPP途徑介導蛋白分解減少。研究證實，可有效增加腫瘤患者骨骼肌體積^[3]。

    甲地孕酮（MA）改善腫瘤患者食慾及體力活動狀態，增加癌性惡液質患者體重，顯著提升化放療期間腫瘤患者生活質量。減緩荷瘤機體慢性炎性狀態、減少靜息狀態下能量消耗方式增加瘦體重。誘導下丘腦產生神經肽刺激食慾，抑制IL-1、IL-6和腫瘤TNF-α等因子活性，提升外周循環IL-15水平，促蛋白質合成，增加脂肪組織。減少泛素表達抑制蛋白分解，糾正負氮平衡^[5]。

支鏈氨基酸（BCAA） 包括亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸，具能量底物、糖元異生底物和肌蛋白調節劑作用，在外周被氧化作為能源，不增加肝臟負擔增加能量攝入，作為糖元異生底物，為機體提供大量能量。減少肌肉蛋白和肝臟等內臟蛋白分解，促蛋白合成。

益生菌調整腸道微生態，調控腸黏膜屏障功能，減少腸道內細菌與內毒素易位。谷氨醯胺（Gln）是各種組織特別是腸黏膜上皮的重要氮源和能量來源, 保護腸黏膜屏障功能、防止腸源性感染、減少胰島素抵抗改善糖代謝、調節酸鹼平衡和機體抗氧化應激等功效。抑制促炎介質表達者還包括糖皮質激素、煙醯胺等。支鏈氨基酸、胰島素和二甲雙胍、左旋肉鹼分別在蛋白質、葡萄糖、脂肪的吸收合成過程中發揮作用^[6]。更多的機制有待深入探索。

二、降葡萄糖濃度：「虧待」腫瘤

糖酵解途徑促腫瘤細胞增殖、啟動腫瘤血管新生、躲避細胞凋亡程序，提供腫瘤細胞抗氧化防禦功能，抵抗有害微環境和化療藥物，致免疫逃避和耐葯，並提供有助於侵襲和轉移的酸性微環境。 針對性增加腫瘤組織有氧代謝，降低環境葡萄糖濃度是對含氧量低的腫瘤細胞具有選擇性毒性作用。

胰島素是機體內唯一降低血糖的激素，唯一同時促糖原、脂肪、蛋白質合成激素。流行病學研究證據，不確定胰島素與惡性腫瘤發生風險增加相關，傾向認為提高腫瘤患者存活率，改善生存質量。約1 7%腫瘤患者伴血糖升高。控制腫瘤病情後，高血糖可緩解甚至恢復正常。糖尿病並發腫瘤時往往因為腫瘤而使血糖管理變得更加複雜，也強烈預示著應用胰島素的重要性和迫切性。

    生理條件下糖/脂肪比例，非蛋白質熱卡分配為葡萄糖/脂肪=70%/30%；荷瘤狀態下為減少葡萄糖攝入量，推薦高脂肪低碳水化合物配方，二者比例1:1，甚至脂肪供能更多。果糖體內代謝不依賴胰島素，與葡萄糖能量利用率相當。在肝臟代謝經果糖激酶催化生成1-磷酸果糖，最終轉化成肝糖元。與葡萄糖相比代謝快、供能迅速，明顯促脂肪合成。每克甘油完全代謝後產生4.32千卡熱量。甘油體內多步驟轉化為磷酸二羥丙酮，進入糖酵解或糖異生。併合成為脂肪然後在體內儲存起來，部分甘油還可轉化為糖類和用來合成蛋白質。為減少碳水化合物攝入量，甘油是一種理想糖原^[7]。

三、減除腫瘤負荷：砥礪前行

    能量-營養素異常代謝狀態由腫瘤組織「造就」, 減少/驅除腫瘤負荷是營養代謝治療成功的保障，而營養不良腫瘤患者的差體質使得臨床實施難度較大。診療思路是，將總體治療過程規劃成兩個階段。第一階段，通過適度減少腫瘤負荷，或者降低「活力」（對營養代謝干預的能力），聯合營養治療和代謝調理，完成對營養不良狀態的有效逆轉，再進入第二階段，開始實施公認的「標準方案/方法」的抗腫瘤治療。

 第一階段起始，在評估病情、選擇「驅瘤」方法和制訂方案、營養療法三環節上需要予以足夠的重視。首先，審慎選擇患者及對應「驅瘤」方法（藥物治療、局部物理治療、減瘤手術，及其聯合應用），據循證資料和臨床經驗，預測治療有效性和安全性。本著「低毒高效」原則制訂「驅瘤」方案，合理聯合營養療法。例如，選擇預測具一定化療反應性荷瘤患者，臟器功能非失代償狀態，選取細胞周期特異性化療藥物，通常為單葯，以減低單次給藥劑量，增加給葯次數/延長給葯時間的注藥方式，應用不良反應相對較輕分子靶向葯替代/增敏化療，配合營養支持、代謝調理，以及準確有效的減症治療。並隨著腫瘤負荷逐步減緩和營養狀況的好轉，循序調整化療藥物種類、劑量、給藥方式。

 患者營養狀態改善後，進入治療的第二階段。依據循證醫學的證據，實施公認或者接近公認的抗腫瘤綜合治療方案。選用標準化療方案、放療，甚至手術，聯合/序貫應用全身和局部「驅瘤」方法，最終有效減除腫瘤負荷。這個階段，因病情需要是否聯合營養支持和代謝調理治療。

四、腸功能障礙： 重要的障礙   

    腫瘤臨床常見腸功能障礙消化吸收障礙、動力障礙、屏障障礙。黎介壽認為，腸功能障礙定義應是"腸實質和（或）功能的損害，導致消化、吸收營養和（或）屏障功能發生嚴重障礙"^[8]。

常見原因：腹盆轉移性腫瘤浸潤腸壁，癌性、抗癌治療相關性腸梗阻，腹盆放射性腸炎，化學性腸粘膜瀰漫性損傷，惡液質、長期TPN致腸粘膜萎縮等。嚴重感染、手術、休克等嚴重應激反應，放化療損傷、腫瘤浸潤致缺血、梗阻等因素致腸絨毛頂部上皮細胞壞死、脫落，形成腸道屏障缺損，腸黏膜通透性增高，腸道內毒素及細菌進入體內，發生腸源性感染和多器官功能障礙。因此，腸道是多臟器功能障礙的始動器官。

處置腸黏膜屏障功能障礙為腫瘤臨床腸功能障礙治療的重點。腸屏障由機械屏障、免疫屏障和生物屏障三部分組成。機械屏障包括腸黏膜細胞和細胞緊密連接部、黏膜細胞間的淋巴細胞；免疫屏障包括腸腔內分泌型免疫球蛋白A（SIgA），腸黏膜層、黏膜下層淋巴細胞、腸壁集合淋巴濾泡和腸系膜淋巴結。生物屏障包括胃液、胃酸、膽汁、膽酸、胃腸道黏液、胃腸道原籍菌以及胃腸道蠕動。改善腸循環和供氧是維護腸屏障功能的首要措施，進食或管飼是另一個重要措施。其他措施有補充Gln、不濫用抗生素、不抑制胃酸產生、添加益生菌。

腸蠕動促使腸道內的廢物包括細菌排出體外。小腸運動出現異常減弱，常見原因：感染、腸道菌群失調、電解質紊亂、顱內壓增高。臨床表現：腹瀉、腹脹、積氣、張力減弱、腸鳴音異常、肛門停止排便排氣，以腸鳴音減弱/消失較敏感、特異。系危重患者重要表現。治療包括：積極治療原發病，恢復腸蠕動，清除腸道廢物，鼻胃管胃腸減壓，促胃腸動力劑，維護電解質水平衡，恢復腸道正常菌群。

五、重度營養不良：需要系統評估

重度營養不良患者內臟和軀體蛋白消耗，組織結構失常，器官功能衰弱，機體免疫力低下，宿主易感性增加。化療實施受限，感染、栓塞、臟器功能衰竭等不良事件增多，生存期縮短，系主要致死原因。

（一）多維度分型分析

對患者實施應激程度，能耗水平，炎症反應，代謝狀況，人體組成等方面的多維度分析。進而將營養不良分為：有應激和無應激的營養不良，高能耗型和低能耗型營養不良，伴炎症反應及不伴炎症反應的營養不良，無代謝紊亂及有代謝紊亂的營養不良。測定方法如下^[9]：

1、應激程度測定  激素水平包括皮質醇（糖皮質激素）、胰島素、胰高血糖素、兒茶酚胺等。腫瘤病人可以表現為兒茶酚氨、糖皮質激素、胰高糖素水平升高，胰島素水平降低。

2、能耗水平測定  代謝車測定靜息能量消耗（REE）、基礎能量消耗（BEE），計算REE/BEE比值。將二者比值<90%、90~110%、>110%分別定義為低能量消耗（低代謝）、正常能量消耗（正常代謝）、高能量消耗（高代謝）。

3、炎症反應測定  TNFα、IL-1、IL-6、CRP、硫代巴比妥酸反應產物(TBARS)、SOD等。

4、代謝狀況測定  PIF、LAF、 血乳酸及遊離脂肪酸（FFA），前三者分別判斷蛋白質、脂肪及葡萄糖的代謝情況。

    5、人體成分分析 了解脂肪量、體脂百分比、非脂肪量、骨骼肌量、推定骨量、蛋白質量、水分量、水分率、細胞外液量、細胞內液量、基礎代謝率、內臟脂肪等級、體型等。反映腫瘤病人營養狀況，用於營養支持治療效果的監測。

（二）機體狀態/臟器功能評估 

1. 腫瘤相關因素評估  根據影像學檢查，明確體內佔位性病灶位置、數量和大小，利用病理學和分子生物學手段獲得腫瘤的組織細胞學、蛋白和/或核酸水平生物特性，檢測患者腫瘤標誌物數據，評判患者重要臟器組織功能。

2. 臟器功能評估  根據生命體征、心電圖、超聲心動圖、心肌酶學指標的檢測，判定患者心血管功能，確定是否可承受腸外營養治療的大量靜脈輸液，明確輸液量和輸液速度；檢測腎功能、尿常規和24h尿量情況，據此考量液體和氮的輸注高限量；皮下組織積液/漿膜腔積液多見低蛋白血症、右心功能不全、腎功能不全、腫瘤因素等；常規評估肝功能、骨髓造血功能、肺功能、胰腺功能等指標。

3. 進食能力評估  根據患者咀嚼、胃排空、腸功能等判斷患者自主飲食能力。關注慢性機械性/功能性腸梗阻、疾病或治療相關吞咽障礙、抗腫瘤治療致腸功能暫時性/永久性障礙等特殊情況。

4. 心理狀態評估   通過系列的自評量表以及腫瘤患者疾病和社會信息的一般狀況登記表，來評估腫瘤患者心理狀態。抑鬱症常見軀體癥狀：食慾下降，入睡困難，胸悶，心悸，肢體乏力。積極有效控制患者抑鬱症疾病病情，可以明顯改善患者軀體癥狀，緩和進食障礙不良狀況。

5.體力活動狀態評估

結 語

深入理解腫瘤患者代謝紊亂的機制與營養狀態分析的臨床價值，對於營養支持治療至關重要。腫瘤臨床實踐中，營養干預不僅依據營養不良嚴重程度，還要考慮原發病治療方法對患者的影響。防治營養不良要多管齊下：確切原發病治療是前提，規範營養支持是基礎，合理代謝調節是關鍵，有效炎症抑制是根本。要求達到抗消耗，抗炎症，抗疾病及免疫增強的目的。

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