從皮試誤區淺談頭孢菌素類抗生素的規範化應用

 頭孢菌素類抗生素是一類分子中含有頭孢烯的β- 內醯胺類抗生素。自第一個頭孢菌素—頭孢噻吩上市至今已 50 年，由於該類藥物抗菌譜廣、對人體各部位及各種屏障（如血腦屏障）具有良好的分布和通透性、抗菌作用強，耐青黴素酶、過敏等不良反應較青黴素類少，成為臨床上最廣為使用的抗菌藥物，尤其對社區感染、兒童各年齡段感染（社區和院內感染）具有獨特價值和不可替代的地位。

雖然近年來廣泛應用帶來的細菌耐藥性增加已成為頭孢菌素類抗生素麵臨的重要挑戰，但其依舊是臨床醫生應對感染的重要選擇。如何遏制細菌耐藥性、規範頭孢菌素類抗生素的應用具有重要意義。

一、客觀看待頭孢菌素類抗生素的皮試

頭孢菌素類抗生素的皮試科學依據不足、方法多樣且不規範、結果對過敏與否的預測價值有限。

2002 年國家食品藥品監督管理總局發布《關於貫徹實施 23 號局令統一藥品批准文號工作的通知》、《化學藥品說明書目錄》統一的規範說明書樣稿，對當時在用的頭孢菌素類抗生素幾個品規提出了用藥前需行皮試的要求。

與我國一些醫院使用頭孢菌素類抗生素前對患者進行皮試不同，國外同行更重視對患者既往用藥史、過敏史進行分析後區別對待，且皮試僅針對青黴素，對頭孢菌素類抗生素幾乎不做皮試。眾所周知，頭孢菌素類抗生素與青黴素及其衍生物一樣，具有相同的β- 內醯胺環。

但兩類抗菌藥物間是否存在交叉過敏反應，目前仍存爭議。多項研究顯示，只有青黴素和頭孢菌素類抗生素的 Rl 族側鏈有相似的結構時，或許存在交叉反應，如頭孢克洛、頭孢羥氨苄、羥胺唑頭孢菌素、頭孢氨苄、頭孢丙烯、頭孢拉定。而第三代、第四代頭孢菌素則因 Rl 族側鏈的結構與青黴素類不同，而罕見發生與青黴素的交叉過敏。如發生過 IgE 誘導的青黴素過敏反應，則在避免使用青黴素的同時，還應避免使用第一代、第二代頭孢菌素，而第三代和第四代頭孢菌素則不受此限制。

總體上看，與青黴素皮試廣為接受不同，無論歐美國家還是我國，頭孢菌素類抗生素皮試方法至今尚未標準化，一方面說明頭孢菌素類抗生素皮試的必要性不強，另一方面也對頭孢菌素類抗生素皮試的必要性與臨床操作規範性提出了挑戰。因此，臨床上不能因患者曾使用過某種頭孢菌素類抗生素未發生不良反應，而忽視再次使用不同頭孢菌素類抗生素出現不良反應的潛在可能。

如患者必須使用頭孢菌素類抗生素而不得不做皮試時，則應對即將使用的藥物進行皮試，皮試液濃度以不造成局部刺激為原則，目前我國推薦的濃度為 300 - 500 μg/ml．注射量為 0.1 ml。

二、恰當選擇頭孢菌素類抗生素

由於頭孢菌素類抗生素的化學結構不同使得抗菌譜不同，給患者帶來用藥選擇的多樣性。

以頭孢唑啉為代表的第一代頭孢菌素兼備青黴素、耐酶青黴素和氨苄青黴素特點，對金黃色葡萄球菌、鏈球菌（腸球菌除外）等 G+ 菌具有較強的活性，優於第二代、第三代；由於對 G 一菌產生的β- 內醯胺酶穩定性較差，在抗 G 一桿菌活性方面不及第二代、第三代。目前主要為手術預防用藥。

以頭孢呋辛為代表的第二代頭孢菌素除保留第一代對 G+ 菌的作用外，對 G 一桿菌產生的β- 內醯胺酶較第一代穩定，抗菌譜也較第一代廣，顯著擴大和提高了對 G- 桿菌的作用。因此，作為社區感染治療的重要選擇第二代已被臨床廣泛認可。

以頭孢曲松為代表的第三代頭孢菌素對多種β一內醯胺酶穩定，對 G+ 菌和 G- 菌均有顯著的抗菌活性。與第一代、第二代相比，其抗菌譜更廣，抗菌活性更強；特別對 G- 桿菌抗菌譜廣、抗菌作用強。有些品種如頭孢他啶對銅綠假單胞菌亦有很好的抗菌作用。第三代頭孢菌素作為醫院內感染和某些社區感染（如中樞神經系統、尿路、腸道）的用藥選擇至今仍具有重要意義。

第四代頭孢菌素如頭孢吡肟對多種β- 內醯胺酶的穩定性較好。與第三代相比，對 G+ 菌的抗菌作用有很大提高（但仍不如第一代、第二代），對多種細菌均有很強的抗菌作用；可治療多種細菌的混合感染或多重耐葯菌引起的感染。

雖然近年來細菌對頭孢菌素的耐藥性越來越受到關注，特別是 G- 菌（腸桿菌科、非發酵菌如不動桿菌、銅綠假單胞菌）對第三代、第四代耐葯呈快速增長趨勢，但其臨床應用價值仍值得重視。從最新的細菌耐葯監測數據分析，這種耐葯的重災區主要集中在大型醫院和醫院感染。

在廣大的二級醫院及規模相當的醫療機構，耐葯問題並不突出。因此，臨床上對頭孢菌素類抗生素的選擇應結合本地區、本機構細菌葯敏表型做出理性選擇，如預期感染的細菌對擬選擇的抗菌藥物耐藥性超過 20%，則不應作為經驗用藥的選擇。作為經驗用藥的臨床折點判斷，國外已廣為接受。

三、規範使用頭孢菌素類抗生素

根據頭孢菌素葯代動力學 (PK)／藥效動力學(PD) 的特點，其屬於時間依賴抗菌藥物。目前，無論是基層醫院還是大型醫院，在單次給藥劑量、用藥間隔、超說明書局部用藥等方面均存在很大誤區。多數頭孢菌素在臨床使用時，不僅要單次足量，除個別藥物外（如頭孢曲松）還要一日數次給葯才可滿足治療需要。

按美國 CLSI MlOO-S24 折點判斷標準，以頭孢他啶為例，大腸埃希菌敏感折點的判斷基礎是至少 1g，每 8 小時 1 次靜脈給葯；對重症感染，應增至 2g，每 8 小時 1 次靜脈給葯。但臨床上普遍的用藥模式是 1~2g，每 12 小時 1 次，這不僅可能使治療失敗，更導致細菌處於血葯濃度的突變選擇窗濃度，帶來更多、更快的耐葯。總之，在確定頭孢菌素類抗生素的用藥方案時，應綜合考慮藥物 PK/PD 的特點、感染部位和嚴重程度、患者實際體重、肝腎等重要臟器功能狀態等因素。

雖然頭孢菌素類抗生素不良事件較少，但其對中樞神經系統的良好活性可能誘發神經系統癥狀如癲癇樣發作，仍值得重視。特別是某些感染如中樞神經系統感染時，臨床上仍有將頭孢菌素類抗生素作為腦室注射、鞘內注射的超說明書用藥模式，不僅違反用藥原則，更增加患者癲癇樣發作的機會，應儘快摒除。

四、頭孢菌素類抗生素耐葯數據的臨床意義

毋庸置疑，抗菌藥物耐葯已成為全球關注的重要問題，必須予以高度重視。但我國幅員遼闊，仍是發展中國家、發展不均衡國家，這就註定在細菌耐葯問題需要分層考慮和解決。目前，國內絕大多數細菌耐葯的數據來自檢測能力和技術較高且完備的大型醫院，少有二級醫院或規模相當的醫院及社區醫療服務站的數據（尤其是社區感染數據）。

即使大型醫院，細菌耐葯數據的採集也多來源於普通方式獲得的呼吸道標本，這樣的標本檢測出來的結果在國際權威指南中是不被接受的診斷依據，因其不是無菌部位且不是無菌方法獲得的，不能對結果作出污染、定植、感染的判斷。因此筆者呼籲，來自大型醫院的細菌葯敏結果僅可作為規模相當醫院間的交流及預測耐葯趨勢之用，經驗治療時亦應參考本機構內部細菌流行分布趨勢和葯敏結果。

為保證上述數據真實、可靠，應規範送檢血液、腦脊液等無菌部位或無菌方法獲得標本的細菌培養。

綜上，頭孢菌素類抗生素仍是廣為使用的藥物。需要注意的是制定合理的給藥方案；關注患者既往用藥史及過敏史，不盲目進行無科學依據、方法不規範、結果不能真實預測藥物過敏反應的頭孢菌素類抗生素皮試；在控制其過多使用的同時，減少碳青黴烯類藥物暴露的情況下，儘可能遏制細菌耐藥性的快速蔓延，從而延長頭孢菌素類抗生素使用的可能，為患者提供安全、有效、經濟、適當的治療選擇。

文章摘自《中華內科雜誌》2014 年 6 月第 53 卷第 6 期 P433-434。

文章作者：馬小軍

編輯： journal002