台灣高血壓指南：治療有何推薦？

05-28

醫脈通指南整理

編輯：南風

歷時5年，在2010年指南的基礎上，中國台灣心臟病學會（TSOC）和高血壓學會（THS）聯合出台2015年高血壓管理指南（以下簡稱新指南），在線發表於JAMA雜誌。新指南收集了新發表的一系列臨床研究及薈萃分析信息，同時與一年來國際上多個高血壓防治指南進行了對比。本文即對新指南高血壓治療相關內容進行介紹。

高血壓治療

生活方式調整

高血壓的治療包括藥物治療和非藥物治療。生活方式調整是非藥物治療最基本的組成，使用藥物治療的患者也應進行生活方式調整。新指南提出，生活方式調整降壓效果與單葯治療相當，但其最大的限制在於難以堅持。表7總結了生活方式調整的內容。

藥物治療原則

（1）經過3個月的生活方式調整，若1級高血壓患者血壓仍未達標，或糖尿病、冠心病及合併蛋白尿的慢性腎臟病患者血壓>130/80mmHg，應開始藥物治療；2級以上高血壓或上述特殊人群血壓≥150/90mmHg應開始降壓治療。

（2）降壓治療主要獲益來源於血壓降低本身，一般來講，不依賴於應用何種降壓藥物。大量數據來自於迄今最大的薈萃分析，147項臨床研究，958000例患者參加，除β受體阻滯劑在心肌梗死後以及鈣通道阻滯劑預防卒中有額外的益處，其他類降壓藥物在同等降壓的情況下，預防冠心病和卒中的作用相似。與安慰劑相比，收縮壓每降低10mmHg，舒張壓每降低5mmHg，冠心病減少22%，卒中減少41%。
（3）—些隨機對照研究也顯示，某一類降壓藥物或聯合可能比其他降壓藥物或聯合對於降低卒中、終末期腎病或心血管事件更好。不同臨床情況降壓藥物推薦見表8，不適合或禁忌的藥物使用見表9。
（4）降壓效果與治療前血壓水平有關，也與不同降壓藥物的使用策略有關。新指南推薦「10和5原則」（圖3、4）以預測單葯治療或聯合治療血壓的降低幅度，也用於預測血壓達標需要聯合幾種藥物。
（5）降壓藥物治療流程採用「PROCEro」策略（圖2）。
P：患者既往用藥經驗，尤其注意服用某種藥物的不良反應；藥物相關不良反應在利尿劑、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑通常是劑量相關性的，而血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）或ARB常與劑量無關；
R：存在的合併危險因素，如代謝綜合征和糖耐量異常的患者不應首選利尿劑和β阻滯劑；
O：器官損害，包括亞臨床器官損害或相關的心血管狀況可能首選某類降壓藥物或聯合（表8）；
C：禁忌證（表9）；
E：專家或醫生的判斷是最重要的，指南在治療個體患者時只能作為參考；
E：費用，需要考慮，但不應超過療效、耐受性和患者保護效應；

D：治療依從性。理想的服藥時間一直以來都存在爭議，既往降壓藥物常規晨起服用，但近年則改為睡前服用，更有利於夜間血壓的控制。ACEI、ARB及鈣通道阻滯劑都有睡前給葯安全有效的證據，利尿劑和β受體阻滯劑尚無相關數據。
（6）另一重要問題是使血壓達標的時間。VALUE研究給出了重要信息。纈沙坦為基礎的治療組在最初3個月患者血壓較氨氯地平組高3.8mmHg，其除心力衰竭以外的其他終點事件在前3個月均高於氨氯地平組。3個月後兩組患者血壓趨於一致，各種終點事件也無顯著差異。SCOPE研究同樣顯示治療組較安慰劑組前3個月心血管事件發生率更低。因此，新指南推薦3個月血壓達到靶目標，高危患者最好在1個月達標。

單葯治療

（1）利尿劑
噻嗪類利尿劑和噻嗪樣利尿劑（吲達帕胺、氯噻酮等）均是降壓基本藥物。其優勢表現為：
①臨床試驗及薈萃分析均顯示利尿劑是降低心力衰竭最好的藥物；
②ACEI或ARB降壓幅度不足時可作為聯合用藥；
③未應用利尿劑控制不好的高血壓不能稱之為「頑固性高血壓」。
ACCOMPLISH研究顯示，噻嗪類利尿劑為基礎的治療組心血管保護作用在正常體重者較肥胖者差，而鈣通道阻滯劑在不同體重亞組中無差異。由於亞洲人體重偏輕，噻嗪類利尿劑在亞洲應用效果相較歐美可能差一些。
應用利尿劑的主要顧慮在於其較多的代謝不良反應，包括降低血鉀、升高尿酸、增加膽固醇和甘油三酯。男性低鉀血症的發生率高於女性，並與劑量和年齡相關，聯合應用氨苯蝶啶並不能減少低鉀血症的發生。噻嗪類利尿劑使低鈉風險增加5倍，尤其以老年人和高eGFR者多發。降壓治療應小劑量應用，以減少電解質紊亂的不良反應。
薈萃分析顯示噻嗪類利尿劑增加新發糖尿病風險。利尿劑誘發的糖尿病對心血管事件的長期影響尚存爭議。ALLHAT研究的事後分析顯示，儘管氯噻酮組患者新發糖尿病增加，但糖耐量異常患者隨訪4~8年后冠心病事件發生率氯噻酮組反而低於氨氯地平組。爭議在於，4~8年對於觀察新發糖尿病的負面影響可能太短。一項隨訪16年的隊列研究顯示，新發糖尿病預示心血管事件的作用與原有糖尿病者無異。一項隨訪28年的降壓研究顯示，新發糖尿病患者心血管風險顯著增加。平均觀察時間由新發糖尿病至卒中為9.1年，至首次心肌梗死為9.3年。

所有噻嗪類利尿劑的降壓作用是否相同？MRFIT研究中氯噻酮降壓幅度優於氫氯噻嗪。尚無研究直接比較吲達帕胺與噻嗪類利尿劑的療效。對於心血管保護作用，不同利尿劑間尚無頭對頭的比較。隨機對照研究中氯噻酮均取得良好結果，薈萃分析顯示其心血管保護作用優於氫氯噻嗪。上述資料顯示氯噻酮可能是高危高血壓患者降壓治療首選的噻嗪樣利尿劑。但頭對頭研究出台前，尚不能得出最終結論。
鹽皮質激素受體拮抗劑主要用於原發性醛固酮增多症和頑固性高血壓。已有確鑿證據顯示，醛固酮受體拮抗劑顯著降低嚴重收縮性心力衰竭及心肌梗死後患者的死亡率，但對於高血壓合併收縮性心力衰竭患者，在心力衰竭標準治療基礎上加用該葯是否會帶來額外的收益尚無證據。頑固性高血壓加用螺內酯治療研究（ASPIRANT）是目前唯一雙盲隨機對照評價醛固酮受體拮抗劑對頑固性高血壓療效的研究。在原治療基礎上加用螺內酯使ABPM的收縮壓降低8.9mmHg，同時顯著改善白蛋白尿。在腎素-血管緊張素系統抑製劑基礎上加用醛固酮受體拮抗劑，需注意高鉀血症和eGFR快速降低，應密切監測。血清鉀>5.0mmol/L禁用醛固酮受體拮抗劑，eGRF<30ml/（min·1.73m2）慎用。
袢利尿劑降壓效果較噻嗪類利尿劑弱，主要用於心力衰竭合併水腫或更嚴重的慢性腎臟病[eGFR<30ml/（min·1.73m2）]患者。不應作為一線降壓藥物。可以與噻嗪類利尿劑合用。
其他保鉀利尿劑，如阿米洛利、氨苯蝶啶等，阻斷上皮鈉通道，廣泛用於已經服用其他排鉀利尿劑的高血壓患者，可作為二線用藥。尚無臨床研究評價這類藥物降壓的有效性，不應常規應用。
（2）β受體阻滯劑
β受體阻滯劑是否可以作為一線降壓藥物可能是高血壓指南最具爭議的問題。根據最大的薈萃分析結果，所有幾大類降壓藥物與安慰劑相比均能降低冠心病和卒中發生風險。新指南建議阿替洛爾以外的β受體阻滯劑作為一線藥物，尤其適用於合併冠心病、有心肌梗死病史及心率偏快（>80次/分）的患者。阿替洛爾不同於其他β受體阻滯劑的原因可能在於：①降低中心動脈壓和脈壓的作用較差；②半衰期較短，僅6~9小時，而臨床研究中大多數阿替洛爾均每日一次服用。
支氣管哮喘是β受體阻滯劑的絕對禁忌證，包括β1受體選擇性或非選擇性者，但慢性阻塞性肺疾病不是其禁忌證。β受體阻滯劑主要的不良反應為減弱性功能、乏力、降低運動能力和增加體重。另一重要的不良反應是增加新發糖尿病（尤其與利尿劑合用時）。
（3）鈣通道阻滯劑
鈣通道阻滯劑是亞洲應用最廣泛的降壓藥物，沒有絕對禁忌證。幾項大型臨床研究已顯示，鈣通道阻滯劑不僅能夠降低血壓，而且降低高血壓或高危患者心血管發病率和死亡率。薈萃分析顯示，鈣通道阻滯劑預防卒中的效果優於其他類降壓藥物，原因可能來自於其強大的降壓效果和降低血壓變異性的能力。但二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與其他降壓藥物相比，降低心力衰竭的作用較弱。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的主要不良反應為周圍水腫（高劑量時多見）。聯合使用ACEI、ARB或直接腎素抑製劑可能減輕這種不良反應。
非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑包括地爾硫草和維拉帕米，較二氫吡啶類藥物效果稍弱，但隨機對照研究中其療效並不遜於對照藥物。地爾硫草和維拉帕米均經CYP3A4代謝，因此有較多的藥物間相互作用，一般不作為一線降壓藥物應用。

（4）ACEI
ACEI在治療高血壓方面有大量的隨機對照研究，甚至對於高危的高血壓前期患者也有隨機對照研究其與安慰劑和其他類降壓藥物相比的安全性和有效性。強適應證為心力衰竭、糖尿病和慢性腎臟病。ACEI主要的不良反應為咳嗽和血管性水腫。通常認為咳嗽在亞洲人更常見，是ACEI的類效應。血管性水腫最危險，但其發生率不足1%，尤其在中國人群中罕見。
（5）ARB
ARB降壓及心血管保護作用與ACEI相似，已經為多項隨機對照研究所證實。由於其良好的耐受性，臨床應用甚至超過ACEI。ARB的耐受性在5種降壓藥物中最高，停葯率最低。咳嗽和血管性水腫少見。
（6）直接腎素抑製劑
目前唯一的直接腎素抑製劑是阿利吉侖，已顯示其降壓有效，且對靶器官損害（如蛋白尿或左室肥厚）及心力衰竭標誌物降低有益。高危糖尿病患者在已經使用ACEI或ARB的基礎上加用阿利吉侖，由於一級終點未達統計學意義的升高及高血鉀、低血壓等不良反應增加而提前終止。同樣方案在心力衰竭患者中的臨床研究也是中性結果，但高血鉀、低血壓和腎臟損害的不良反應也有所增加。在65歲以上1級老年高血壓患者中進行的APOLLO研究顯示，阿利吉侖與氫氯噻嗪和氨氯地平聯用安全有效。阿利吉侖的禁忌證同ACEI或ARB。
（7）其他抗高血壓藥物
α受體阻滯劑降壓治療應用不多，尤其在ALLHAT研究中顯示與氯噻酮相比，多沙唑嗪增加心力衰竭的風險。多沙唑嗪可與其他藥物聯用治療頑固性高血壓，對良性前列腺增生有效，適用於老年男性高血壓的治療。中樞降壓藥物，如可樂定、α甲基多巴，不良反應多且未在隨機對照研究中驗證，不作為一線降壓藥物。直接血管擴張劑，如肼屈嗪和米諾地爾，也無降壓治療的隨機對照研究，不應作為一線降壓藥物。肼屈嗪的不良反應包括反射性心動過速、溶血性貧血、血管炎、腎小球腎炎及狼瘡樣綜合征。由於不良反應嚴重，米諾地爾僅用於嚴重高血壓其他治療效果不佳時。目前尚處於研究階段的藥物中值得一提的是LCZ696，一種雙重作用的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑製劑。有研究顯示，與纈沙坦相比，LCZ696可使血壓進一步降低，且無血管性水腫發生。

聯合治療

根據「10和5原則」，為達到目標血壓，大多數高血壓患者需要聯合用藥，新指南推薦早期聯合治療。薈萃分析顯示，低劑量藥物聯合應用可提高療效，減少不良反應。初始聯合治療還可增加患者治療依從性，減少停葯風險。
（1）聯合用藥的選擇新指南推薦的聯合用藥方式包括：

①ARB+鈣通道阻滯劑（A+C）；
②ACEI+鈣通道阻滯劑（A+C）；
③ARB+噻嗪類利尿劑（A+D）
④ACEI+噻嗪類利尿劑（A+D）；
⑤β受體阻滯劑+鈣通道阻滯劑（B+C）。
不推薦或禁止的兩葯聯合方式包括：
①β受體阻滯劑+利尿劑（心力衰竭除外）；
②ACEI+ARB；
③（ACEI或ARB）+直接腎素抑製劑。
沒有隨機對照研究檢驗任何3種降壓藥物聯合應用降低心血管終點事件的效果。根據高血壓發病的病理生理機制推薦ACEI（或ARB）+鈣通道阻滯劑+噻嗪類利尿劑聯合。ADVANCE研究的事後分析顯示，培哚普利和吲達帕胺聯合鈣通道阻滯劑為降低2型糖尿病患者的死亡率提供進一步的保護作用。

（2）單片固定復方製劑單片固定復方製劑在臨床中的應用越來越多。一般來講，單片固定復方製劑減少了藥丸數量，與處方臨時聯合相比，顯著提高了患者的治療依從性。加拿大STITCH研究初始固定復方製劑與自由聯合相比，患者收縮壓顯著降低5.4mmHg，達標率提高20%。單片固定復方製劑與自由聯合相比，不良事件也有減少的趨勢。單片固定復方製劑最成功的例子是北加利福尼亞高血壓計劃（KPNC，2001~2009年），高血壓控制率由43.6%提高至80.4%，其中一個重要原因就是單片固定復方製劑的廣泛應用。因此，新指南鼓勵使用單片固定復方製劑，初始血壓>160/100mmHg或特殊人群血壓≥150/90mmHg時，單片固定復方製劑可以作為初始治療。

治療流程（圖2）

初始治療均應包括生活方式調整，藥物治療策略遵循PROCEED原則。對80歲以上老年人，當基線血壓≥150/90mmHg時才考慮藥物治療，目標血壓<150/90mmHg。基線血壓>170/100mmHg時考慮初始兩葯聯合治療。3種藥物聯合不建議作為初始治療。

調整治療流程

降壓藥物一般在1~2周達到最大效應的50%~80%，因此調整治療的周期應在2~4周。若治療4周後血壓仍未達標，建議調整治療。詳見調整治療流程圖（圖5）。調整治療首先需要確定服藥的依從性，其次，根據HBPM或ABPM夜間血壓情況調整服藥時間。如果晨起血壓高，將服藥時間由早晨調整至睡前可能有效。

非藥物治療

（1）腎臟去交感神經術交感神經系統在頑固性高血壓中發揮重要作用。最初非盲研究顯示腎臟交感神經消融術能夠有效降低診室血壓。而假手術對照的單盲SYMPLICITYHTN-3研究卻未顯示兩組患者血壓降低有顯著性差異，安全性終點也無顯著差異，使這一治療方法的研究陷入停滯階段。
（2）其他非藥物治療刺激頸動脈竇壓力感受器，激活中樞壓力反射徑路，減少交感外流，降低血壓。265例頑固性高血壓患者的隨機雙盲安慰劑對照研究，未達到急性反應和操作安全性的終點。所有非藥物治療，包括深腦刺激、腦幹神經血管抑制等還在研究階段，尚未達到臨床應用要求。

特殊情況的治療策略

1、頑固性高血壓

頑固性高血壓的定義同AHA的定義。與血壓控制良好者相比，頑固性高血壓患者有更高的心血管事件風險。在診斷頑固性高血壓前，必須排除白大衣高血壓和服藥依從性差的患者（表10）。頑固性高血壓患者同樣要強化生活方式調整，限制鈉鹽攝入是最重要的措施。藥物治療首先需要優化利尿劑的應用。氯噻酮是2008AHA指南唯一推薦使用的利尿劑_，但中國台灣地區沒有氯噻酮。氫氯噻嗪常用劑量為12.5~25mg，50mg/d降壓作用強於小劑量，但需關注代謝不良影響。英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）指南推薦吲達帕胺代替氫氯噻嗪。鑒於20%頑固性高血壓患者存在臨床或亞臨床鹽皮質激素過多，推薦醛固酮受體拮抗劑作為聯合藥物之一。α受體阻滯劑可以考慮作為四線用藥，但應在鹽皮質激素受體桔抗劑後加用。靜息心率高的患者β受體阻滯劑可作為四線用藥。非藥物治療，包括頸動脈竇刺激或腎去神經術，在頑固性高血壓的治療中均未成功或未得到證實。

2、女性高血壓

絕經前（<50歲）女性收縮壓和舒張壓均低於同齡男性，但女性收縮壓隨年齡增長更快，故60歲以上女性較同齡男性血壓水平更高，有更高的高血壓患病率。目前尚無大型隨機對照研究評價降壓藥物對不同性別患者的作用。因此，新指南認為，降壓治療對於血壓的降低以及心血管保護作用不存在性別差異。
口服避孕藥可以導致血壓輕度升高，通常停葯後6個月恢復。避孕藥升高血壓機制不詳，通常認為雌激素是罪魁禍首。高血壓患者可以選擇單孕激素避孕藥。口服避孕藥本身可以導致血栓性併發症的發生，主要發生於35歲以上及吸煙患者。因此，35歲以上女性在口服避孕藥前應評估包括高血壓在內的心血管風險。對於未控制的高血壓患者，不建議應用口服避孕藥。
絕經後女性激素替代治療也可以輕度升高收縮壓。近期Cochrane系統綜述顯示激素替代治療顯著增加冠心病、卒中、靜脈血栓栓塞風險。但是中國台灣地區一項回顧性分析顯示，絕經後女性平均激素替代治療8個月，隨訪110個月，未發現冠心病和卒中風險增加。激素替代治療不應用於心血管疾病的一級和二級預防。
妊娠期第4~6個月血壓通常較孕前低15mmHg，最後3個月恢復甚至超過妊娠前水平。5%~10%的孕婦妊娠期合併高血壓，分為四種情況：慢性高血壓、慢性高血壓伴子癇前期、子癇前期和子癇、妊娠高血壓。根據血壓水平，分為輕度（140/90~149/99mmHg）中度（150/100~159/109mmHg）和重度（>160/110mmHg）。如妊娠高血壓合併大量蛋白尿（>300mg/24h，蛋白/肌酐>0.3或尿蛋白試條>1+）稱為子癇前期，屬於多系統疾病，而不僅是高血壓和腎臟損害，因此即使沒有蛋白尿，如高血壓伴血栓性血小板減少（血小板計數<100000/L）肝損傷（轉氨酶>2倍正常上限）、腎功能不全（血肌酐>1.1mg/dl或翻倍）、肺水腫、腦或視覺障礙也診斷為子癇。妊娠高血壓不必限鹽，可以早期啟動降壓治療維持血壓＜150/100mmHg，但舒張壓不宜<80mmHg。血壓<160/110mmHg可以口服甲基多巴、拉貝洛爾、硝苯地平。報道顯示阿替洛爾與胎兒發育遲緩有關。ACEI、ARB、直接腎素抑製劑、鹽皮質激素受體拮抗劑以及氯噻嗪妊娠期禁用。子癇前期不宜應用利尿劑。血壓>160/110mmHg應考慮急診住院，可以首先靜脈拉貝洛爾和口服硝苯地平。合併肺水腫時使用靜脈硝酸甘油，高血壓危象時使用靜脈硝普鈉，但不應長期應用以防胎兒氰化物中毒。靜脈硫酸鎂用於預防子癇和治療癲癇。有早發（<28周）子癇前期或子癇病史的女性，妊娠12周至分娩，建議應用小劑量阿司匹林（60~80mg/d）。下列藥物對哺乳期嬰兒無害：拉貝洛爾、硝苯地平、依那普利、卡托普利、阿替洛爾、美托洛爾。中國台灣地區NHIRD回顧性分析顯示，妊娠高血壓（包括子癇前期）增加短期（1年內）及長期（至9年）卒中、心血管事件、終末期腎病和糖尿病的風險。一般認為，並不是子癇前期引起所有不良事件，而是它們有共同的危險因素。

3、圍術期高血壓

未治療的高血壓或術前伴其他心血管危險因素的高血壓增加圍術期發病率和死亡率。1、2級高血壓患者沒有必要延遲手術，在不伴其他危險因素的3級高血壓患者中，一項隨機對照研究顯示延遲手術與對照組相比臨床事件相似。因此，常規推遲手術在這種情況下是不必要的。
但在合併其他危險因素的3級高血壓患者中，應權衡延遲手術降低血壓至理想水平的獲益與風險。圍術期應繼續服用降壓藥物。手術當天應避免使用利尿劑。腎素-血管緊張素系統抑製劑在圍術期應用的研究結果不一致。由於手術有潛在的容量喪失，是否應用腎素-血管緊張素系統抑製劑應根據患者的容量狀態個體化分析。一些藥物停葯後會導致交感過度激活，如可樂定、β受體阻滯劑和甲基多巴，所以圍術期不應突然停用。非血管性手術是否常規應用β受體阻滯劑尚有爭議。薈萃分析顯示手術前1天內或更短的時間加用β受體阻滯劑，降低非致死性心肌梗死風險，但增加卒中、死亡、低血壓和心動過緩風險。術前2天以上加用尚缺乏證據。氯維地平屬於快速作用L型二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，無反射性心動過速或快速耐葯，有研究顯示，靜脈應用該葯較硝普鈉、硝酸甘油和佩爾地平有更好的降壓作用，適用於心臟手術圍術期高血壓危象的處理。

文章節選自： 王鴻懿摘譯，孫寧玲，中國台灣地區高血壓管理指南摘譯

，中國醫學前沿雜誌（電子版）.2015,7(1):26-39.