【病例】生命賬戶：置入支架竟無用，藥物調理顯奇功

病例簡介

主訴 患者男性，53歲，因「活動後胸痛6年，經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術後4個月反覆胸痛」入院。

病史 患者4個月前因活動後持續胸痛就診，當時冠狀動脈造影提示，前降支近端99%狹窄，迴旋支近中段85%狹窄，右冠狀動脈近端全閉。診斷為急性前壁心肌梗死，置入前降支支架1枚，迴旋支支架2枚，行右冠狀動脈慢性完全閉塞性病變(CTO)開通術(未成功)。術後予冠心病規範化藥物治療，仍有反覆活動後胸痛，血壓、血糖控制未達標。既往高血壓史20餘年，糖尿病6年。

輔助檢查 心臟超聲示，左室壁節段性運動異常，左室順應性下降伴舒張末壓增高，心臟射血分數(EF)30%;糖化血紅蛋白(HbA1c)8.2%，總膽固醇(TC)4.6 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)2.8 mmol/L，尿酸420 mmol/L，血漿腦鈉肽(BNP)1252 pg/ml。複查冠狀動脈造影示，前降支、迴旋支支架內通暢，右冠狀動脈近端完全閉塞。

查體 血壓(BP)146/88 mmHg，心率(HR)92次/分。

診斷 高血壓(極高危)、心肌梗死後(PCI術後)、糖尿病。

治療 繼續服用培哚普利片，加用酒石酸美托洛爾緩釋片47.5 mg(1次/天)降壓，瑞舒伐他汀鈣片強效降脂，阿司匹林+氯吡格雷片雙聯抗血小板聚集，同時繼續予以硝酸酯類藥物抗心絞痛，並調整降糖藥物方案。因患者仍有胸痛癥狀發生，逐漸增加酒石酸美托洛爾緩釋片劑量至142.5 mg(1次/天)，3周後胸痛緩解，BP 110/66 mmHg，HR 54次/分。

討論：Q1.該患者為什麼要加用β受體阻滯劑?

該患者加用β受體阻滯劑的目的是加強降壓及緩解心絞痛。β受體阻滯劑用於降壓治療的機制主要有以下四個方面。

① 阻斷心臟β1受體，使心率減慢，心肌收縮力減弱，心輸出量減少，從而減少靜脈迴流和血漿容量，使血壓下降;② 阻斷腎臟中的β1受體，減少腎素和血管緊張素Ⅱ分泌，舒張血管，外周血管阻力的適應性降低，改善血管順應性，降低血壓;③ 直接作用於中樞神經系統的β受體，使其興奮神經元活動減弱，減少交感神經衝動的傳出，阻滯突觸前膜上β1受體，減少去甲腎上腺素(NA)釋放，從而起到降壓作用;④ 重建壓力感受器的敏感性，減弱運動或應激時兒茶酚胺的增壓作用，增加血管組織中前列環素等舒張血管物質水平，使血壓下降。

Q2. 該患者是否適合服用β受體阻滯劑?

每一種降壓藥均有其最佳適用人群，β受體阻滯劑適用於不同嚴重程度的高血壓患者，尤其適用於年輕、心率快、高腎素型、腎上腺素能和血管緊張素Ⅱ縮血管反應強的高血壓患者，高血壓伴心絞痛、高血壓伴心肌梗死、高血壓伴心律失常和高血壓伴心力衰竭和妊娠高血壓患者。多國指南中均提出合併冠心病、心肌梗死後，心力衰竭、快速型心律失常及交感神經活性增高的高血壓為β受體阻滯劑應用的強適應證。2011年英國國立健康與臨床優化研究所(NICE)指南同時提出，β受體阻滯劑可考慮用於年輕高血壓患者，特別是不適宜使用ACEI或ARB治療者、育齡期婦女及高交感神經張力者。

目前最常用的交感神經活性測定方法仍為心率。持續基礎心率>80次/分提示交感神經活性增高，這類患者選用β受體阻滯劑，降壓效果更佳，心血管獲益更顯著;而心率為55~70次/分時則較理想。

該患者患高血壓合併冠心病心絞痛、心肌梗死、心功能不全、糖尿病，查體BP 146/88 mmHg，HR 92次/分，屬於β受體阻滯劑應用的強適應證者。

Q3.選擇β受體阻滯劑時考慮哪些問題?

在選擇β受體阻滯劑時，首先要了解β受體阻滯劑的不同類型。β腎上腺素受體分布於交感神經節後纖維所支配的不同效應器細胞膜上，分為β1和β2兩種類型。

β1受體主要分布於心肌、腎小球旁細胞，可激動引起心肌收縮力增加和心率加快、腎素釋放;β2受體存在於支氣管和血管平滑肌、肝、胰及脂肪組織，可激動引起支氣管擴張、血管舒張、內臟平滑肌鬆弛，胰島素釋放、糖原分解及合成、脂肪分解等。

此外，存在於血管平滑肌細胞膜上的α腎上腺素受體，可激動引起血管收縮。

Q4. β受體阻滯劑有哪些異質性?

β受體阻滯劑具有明顯異質性，不同的β受體阻滯劑作用可能會不一樣。β受體阻滯劑的異質性來自3種主要差異，包括心臟選擇性(β1)、脂溶性及內在擬交感活性(ISA)，這些差異可表達為死亡率的高低。

此外，選擇性的β1受體阻滯劑對β2受體影響較小，基本不會引起支氣管痙攣或血糖血脂代謝紊亂。

β受體阻滯劑的親脂性是影響其療效和安全性的重要因素，高親脂性β受體阻滯劑具有明確的心臟保護作用，而低親脂性的則沒有。

Q5. β受體阻滯劑有怎樣的作用特點?

β受體阻滯劑的作用特點主要體現在其異質性方面，降壓強度最強的是第三類β受體阻滯劑，不良反應最小的是第一類β受體阻滯劑，起效最快的是水溶性類β受體阻滯劑，作用時間最長的是高親脂類β受體阻滯劑和緩釋劑，有心血管疾病一、二級預防作用的是親脂類β受體阻滯劑等。

劑量依賴性也是β受體阻滯劑另一作用特點，同一類β受體阻滯劑作用的強弱與劑量大小呈正相關。最近一項研究頭對頭地比較了美托洛爾緩釋片( 95 mg/d~190 mg/d)和氨氯地平(5 mg/d~10 mg/d)的降壓效果，結果顯示，美托洛爾緩釋片降低收縮壓(-15.2 mmHg)和舒張壓(-11.4 mmHg)的作用都顯著優於氨氯地平(分別為-11.6 mmHg和-7.0 mmHg)，且美托洛爾緩釋片降低心率與收縮壓乘積顯著優於氨氯地平(P<0.0001)。

因此，好的β受體阻滯劑應具備高β1受體選擇性、高親脂性，而無ISA，且是長效製劑。

Q6. β受體阻滯劑如何與其他降壓藥聯合使用?

β受體阻滯劑可單用或與其他藥物聯合使用，β受體阻滯劑與其他藥物的合用在降壓治療中具有重要意義，可使更多的高血壓患者獲益。

β受體阻滯劑與長效二氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)的合用在降壓治療中具有重要意義。二氫吡啶類CCB有擴張血管及輕度增加心輸出量的作用，在協同降壓的同時，可以抵消β受體的縮血管作用及降低心輸出量的影響;β受體阻滯劑減慢心率的作用可拮抗某些CCB致心率加快的副作用。因此，β受體阻滯劑與長效二氫吡啶類CCB的聯合，不僅能獲得協同降壓作用，還可以抑制CCB引起的反射性交感神經興奮。

從靶器官保護的角度來講，β受體阻滯劑與血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)的聯合是目前推薦使用的高血壓合併冠心病或心力衰竭的標準治療，ACEI或ARB對糖代謝的有利作用可能抵消β受體阻滯劑潛在的對糖代謝的不良影響。

至於β受體阻滯劑與利尿劑是否可以聯合使用，2010年修訂的指南將這種組合列為次要推薦。指南指出，對無心力衰竭、心肌梗死的高血壓患者，應避免大劑量β受體阻滯劑與噻嗪類利尿劑單獨聯合使用，以減少糖、脂代謝紊亂的發生。在心力衰竭等特殊情況下，應盡量用高選擇性的β受體阻滯劑，利尿劑的劑量儘可能小，且注意血鉀變化，必要時加用ARB或ACEI三葯聯合以協同降壓並減少副作用。

對代謝綜合征和易患糖尿病、且無心力衰竭、心肌梗死或快速性心律失常(如竇性心動過速、心房顫動)的高血壓患者及60歲以上的老年患者，不推薦β受體阻滯劑作為初始治療選擇。但在心力衰竭等特殊情況下，還是可以考慮選擇的，但應盡量用高選擇性的β1受體阻滯劑。

β1受體被阻斷可能導致患者發生體位性低血壓、心動過緩、傳導阻滯、心力衰竭加重、掩蓋患者的低血糖癥狀。這是由於藥物對β1受體的阻斷，降低了交感神經張力，減少心輸出量、降低外周血管阻力，並抑制腎素-血管緊張素系統對心臟的負性頻率和負性傳導作用所致。老年患者或使用劑量較大時更易發生。

β2受體被阻斷可能導致患者發生支氣管痙攣、肢端循環障礙、加重外周循環性疾病，導致脂質代謝及性功能的不良影響。這是由於藥物對β2受體的阻斷，使支氣管收縮，呼吸道阻力增加，誘發或加重支氣管哮喘的急性發作，外周血管收縮、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。這些不良反應在大劑量、長期用藥時可能發生。

高親脂性的β受體阻滯劑易通過血腦屏障，可能引起中樞神經系統不良反應，出現多夢、幻覺、失眠、疲乏、眩暈以及抑鬱等癥狀。

因此，為增強降壓效果、減少藥物不良影響，臨床上應盡量選擇高β1受體選擇性、高親脂性，而無ISA的長效β受體阻滯劑，尤其是伴慢性阻塞性肺疾病(COPD)、外周動脈疾病(PAD)或糖尿病及中青年男性患者。

Q8. β受體阻滯劑不良反應與劑量有關嗎?

β受體阻滯劑的多數不良反應與藥物的使用劑量有關，大劑量及長期應用時，患者對β1受體阻滯作用產生不耐受，進而出現交感神經過度抑制，且β1受體阻滯劑的心臟選擇性也會減弱甚至消失，產生β2受體被阻斷的不良影響。

因此，在服藥時應注意藥物初始劑量，應從小劑量開始，尤其是老年人。須根據患者耐受情況逐步增加劑量，以達到降壓目標。若達到一定治療劑量，例如美托洛爾緩釋片用於無併發症的高血壓患者時，無論作為一線還是二線藥物，劑量一般不超過95 mg/d，血壓仍未達標者，應考慮聯合用藥，而不是繼續增加藥物劑量。

若患者在增加β受體阻滯劑劑量時，出現不耐受(心率過慢或血壓偏低)或伴隨疾病病情加重，可酌情暫時減量進行觀察，但不可突然停葯，以免發生撤葯綜合征，待臨床情況穩定後再加量或繼續應用;若患者不能耐受一種類型的製劑，可嘗試另一種類型製劑。

患者由於血壓未達標且心絞痛未得到很好地控制，在其他治療不變情況下，僅逐步增加酒石酸美托洛爾緩釋片劑量，達到患者最佳耐受量(血壓110/66 mmHg，心率54次/分)，持續治療取得臨床效果，且無不良反應發生。

患者一年後回院複查，糖化血紅蛋白(HbA1c)6.6%、總膽固醇(TC)2.8 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)1.2 mmol/L、尿酸270 mmol/L、血漿腦鈉肽(BNP)153 pg/ml;心臟超聲示，心臟射血分數(EF)45%，未發現糖、脂代謝的不良影響，血壓達標、心功能明顯改善。

來源：β受體阻滯劑的臨床應用 作者：浙江醫院心內科 唐新華 王雁 來源：中國醫學論壇報 日期：2013-11-18

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β受體阻滯劑在心血管疾病治療中有非常廣泛的應用，包括冠心病、心衰、心律失常、高血壓、肥厚型心肌病等。

β受體阻滯劑作用機制主要是拮抗兒茶酚胺類腎上腺素能遞質毒性，尤其是拮抗β1 受體介導的心臟毒性作用，能抑制腎素的釋放和血管緊張素Ⅱ的產生，降低中樞縮血管活性。同時還可減慢心率、降低心肌收縮力和收縮壓從而使心臟耗氧減少，改善冠狀動脈血流灌注，抑制兒茶酚胺誘導的脂肪組織遊離脂肪酸釋放，提高心室顫動閾值，上調β腎上腺素能受體以及降低心肌氧化應激等。

如何把握β受體阻滯劑的用藥時機，是一個非常重要的臨床問題。

心梗治療：儘早應用

對於急性心肌梗死(心梗)的患者，在沒有禁忌證的前提下，應在早期(出現癥狀後24小時內)應用β受體阻滯劑。

其禁忌證包括心衰體征、低心排出量狀態、心源性休克高風險、 PR 間期>0.24秒、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯、活動性哮喘。

對於急性心梗初始24小時內由於禁忌證未接受β受體阻滯劑治療的患者，24小時後應重新評估其臨床狀態以決定是否可以應用該類藥物。

心衰治療：先用ACEI還是β受體阻滯劑?

在慢性心衰患者中，通常血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)的應用先於β受體阻滯劑，這是基於臨床研究的結果。

多數心衰的臨床試驗都是在ACEI的基礎上加用β受體阻滯劑。但是也有一個研究即心功能不全比索洛爾研究Ⅲ(CIBISⅢ)比較了慢性心衰患者先用ACEI或先用β受體阻滯劑，孰優孰劣。

結果顯示，先用β受體阻滯劑不劣於先用ACEI。這為心衰患者臨床上先應用β受體阻滯劑提供了試驗依據。

用藥前：排除水鈉瀦留狀況

在心衰患者中應用β受體阻滯劑前應確保患者無明顯的水鈉瀦留。這是由於β受體阻滯劑在短期內降低心肌收縮功能，在治療前已有水鈉瀦留的患者應用該類藥物容易出現癥狀惡化。

存在水鈉瀦留的心衰患者，應先用利尿劑減輕水鈉瀦留至干體重或輕微水鈉瀦留狀態，再開始應用β受體阻滯劑。用藥過程中應密切監測患者體重及心衰癥狀和體征。

一般來說，心衰患者出院前病情穩定情況下可以開始應用β受體阻滯劑。使用卡維地洛治療心衰的研究(IMPACT-HF研究)和心衰入院患者初始治療研究(OPTIMIZE-HF研究)的結果支持這點。 IMPACT-HF研究顯示，與出院後開始應用β受體阻滯劑組相比，住院期間開始用藥組60天後β受體阻滯劑的應用比例較高，且不良事件未明顯增加。

心衰患者應用β受體阻滯劑應從最小劑量開始，例如卡維地洛3.125 mg bid，緩釋美托洛爾12.5 mg或25 mg qd，比索洛爾1.25 mg qd。

應用：盡量增至目標劑量

薈萃分析和觀察性研究顯示，β受體阻滯劑在收縮性心衰中的作用具有類效應。但目前的隨機對照試驗僅證實卡維地洛、比索洛爾和緩釋美托洛爾能顯著降低收縮性心衰患者全因死亡率和住院率，而其他β受體阻滯劑尚無足夠隨機對照試驗的證據，因此2013年美國心臟病學會基金會/美國心臟學會(ACCF/AHA)指南推薦的β受體阻滯劑仍僅有這3種。對這3種β受體阻滯劑，目前尚無頭對頭比較研究。

此外，把握β受體阻滯劑的劑量對於心衰治療也非常重要。臨床上普遍存在的問題是，很多患者應用了β受體阻滯劑，但劑量未達標，常見的例如卡維地洛6.25 mg bid，此時藥物益處未達最大化。

在患者耐受的前提下，要儘可能嘗試增加β受體阻滯劑的劑量，使之達到目標劑量。在大規模臨床試驗中，多數收縮性心衰患者能夠達到目標劑量，例如比索洛爾起始劑量為1.25 mg qd，每2周加倍，直至10 mg qd的目標劑量;緩釋美托洛爾的目標劑量是200 mg qd;卡維地洛的目標劑量是25 mg bid。

臨床實踐中心衰患者的合併症可能高於臨床試驗中的患者，應用β受體阻滯劑能達到目標劑量的患者比例可能低於臨床試驗，但是也有相當一部分患者能達到目標劑量。

撤葯：逐步減量安全過渡

長期應用β受體阻滯劑突然停葯可發生反跳現象，表現為高血壓、心律失常和心絞痛惡化，這與長期治療中 β腎上腺素能受體敏感性上調有關。

在高危患者中，突然撤除β受體阻滯劑是危險的，可能加重慢性心衰或心律失常，增加猝死的危險。因此，高危患者如果需要停用β受體阻滯劑，應逐步撤葯，整個撤葯過程至少持續2 周，每 2~3 日劑量減半，停葯前的最後劑量至少持續 4天。若手術前要停用本葯，必須至少在48 小時前停葯。病例二是肥厚型心肌病患者，突然停用β受體阻滯劑導致了心律失常的發生。

應用β受體阻滯劑時出現水鈉瀦留和心衰惡化通常不是持續停用β受體阻滯劑的理由。多數情況下可以通過加強利尿擴血管藥物治療等改善血流動力學，而不需要持續停葯，否則將升高患者死亡率。如果患者心衰惡化較重，例如存在低灌注、心動過緩或需要應用正性肌力藥物時，可酌情暫時減量或停用β受體阻滯劑，待臨床狀況穩定後再加量或繼續應用。

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