高血壓特殊併發症藥物治療原則

高血壓的主要併發症有腦卒中、心肌梗死、心力衰竭和慢性腎臟病（CKD）等，雖然臨床治療藥物不斷壯大，但是用藥的合理性仍然是一個亟待改善的問題。

作者：張梅，李玉明 武警後勤學院附屬醫院 心血管病研究所

來源：《中國醫學前沿雜誌（電子版）》，2016，8（2）：7-9．

高血壓是常見慢性病，是以動脈血壓持續升高為特徵的「心血管綜合征」，主要併發症包括腦卒中、心肌梗死、心力衰竭和慢性腎臟病（CKD）等，致殘率及致死率高。近年來，高血壓治療藥物進展不斷，但高血壓藥物臨床應用仍有諸多不合理之處，因此也影響了患者治療的依從性、持續性和血壓控制率。基於此，2015年由國家衛生計生委合理用藥專家委員會及中國醫師協會高血壓專業委員會聯合制定了《高血壓合理用藥指南》。該指南的推出是為了給高血壓診治提供規範可行的方案，指導臨床醫師合理用藥，改善高血壓患者治療依從性和持續性，提高血壓控制率，預防與高血壓相關的心腦血管疾病和（或）腎臟併發症的發生和進展，同時也考慮患者合併的疾病狀態。本文就該指南中關於高血壓特殊併發症的藥物治療原則進行分析與解讀。

1、高血壓伴冠心病

高血壓患者冠心病的患病率是血壓正常者的3～4倍，冠心病是高血壓患者最常見的併發症之一。高血壓降壓治療目標是最大限度地降低長期心血管發病和死亡的總體風險。高血壓伴冠心病患者，應根據兩種疾病的病理生理、血流動力學和患者的整體情況，有選擇地進行個體化治療。其治療與單純高血壓或冠心病明顯不同，一種疾病的診治，可因伴隨的另一種疾病而變得複雜，對高血壓伴冠心病患者而言，需注意「降壓又護心」。

1.1　血壓目標　2015年美國心臟學會/美國心臟病學會/美國高血壓學會聯合發布《冠心病患者高血壓治療的科學聲明》（簡稱「聲明」），年齡＞80歲，血壓＜150/90mmHg（Ⅱa/B），其他年齡冠心病合併高血壓人群血壓＜140/90mmHg（Ⅰ/A），包括急性冠狀動脈綜合征（Ⅱa/B）、心力衰竭（Ⅱb/C）、心肌梗死後、腦卒中（包括短暫性腦缺血發作）、動脈粥樣硬化以及外周血管病患者血壓＜130/80 mmHg（Ⅱ a/C）。聲明也特別放寬了老年患者的降壓目標值。《中國高血壓防治指南2010》推薦，高血壓伴冠心病患者目標血壓＜130/80 mmHg。

研究發現，年齡≥60歲人群舒張壓與冠心病發生風險呈負相關，脈壓增大是冠心病最強的預測指標之一。因此，冠心病患者的降壓問題值得充分關注。

重要臟器均有最低灌注壓，J 曲線也應客觀存在。當冠狀動脈灌注維持在高於冠狀動脈自動調節的最低限度時，舒張壓的降低才可改善心血管預後。冠狀動脈狹窄血流動力學更複雜，冠狀動脈灌注取決於心肌內壁張力、降壓藥物對這些變數的影響、冠狀動脈狹窄的嚴重程度等。舒張壓降至低於自動調節下限的水平可致冠狀動脈血流減少，心血管疾病發生率增加。舒張壓與冠狀動脈事件的關係有「J型曲線」現象。但缺乏健康人或高血壓伴冠心病人群關於自動調節低限的舒張壓水平的數據，「J 型曲線」存在爭議。

冠心病二級預防，一般目標血壓＜140/90 mmHg。有心肌缺血的冠心病，血壓應緩慢降低，尤其年齡＞60歲者舒張壓降低＜60mmHg時；＞80歲，血壓目標＜150/80 mmHg ；60～79歲保留＜140/90 mmHg。

但實際上，比較不同靶目標血壓值的隨機對照研究很少，2015年美國心臟學會科學年會公布了收縮期血壓干預試驗（Systolic Blood Pressure Intervention Trial，SPRINT）。研究結果顯示，強化降壓組和標準降壓組患者實際達到的平均血壓水平分別為121.5mmHg與134.6 mmHg，SPRINT研究再次論證了積極降壓治療可以為高血壓患者帶來顯著的臨床獲益。儘管SPRINT研究的確切臨床含義尚待深入分析，但該研究結果無疑為積極的降壓治療策略增添了一個分量較重的砝碼。

1.2　高血壓和冠心病患者中心血管事件的預防　降壓治療主要獲益來源於血壓降低本身。高血壓併發症一級預防，沒有證據支持任何一類降壓藥物啟動治療優於另一類。相反，二級預防並非所有類型藥物均可同樣獲益。

一項薈萃了147項臨床研究的資料顯示，除β受體阻滯劑在心肌梗死後以及鈣通道阻滯劑（CCB）預防卒中有額外的益處，其他類降壓藥物在同等降壓的情況下，預防冠心病和卒中的作用相似。與安慰劑相比，收縮壓每降低10 mmHg，舒張壓每降低5 mmHg，冠心病減少22%，卒中減少41%。

噻嗪類和噻嗪樣利尿劑氯噻酮和吲噠帕胺，對降壓和預防心腦血管事件非常有效。醛固酮受體拮抗劑螺內酯和依普利酮對有輕度癥狀或嚴重慢性心力衰竭、心肌梗死後心力衰竭均有保護作用。血管緊張素轉化酶抑製劑（ACEI）可減少缺血性心臟病事件、預防/改善心力衰竭和CKD的進展，被推薦用於心肌梗死後、缺血性心臟病。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）可替代不能耐受ACEI 的治療。ACEI 與ARB 聯用有更多不良反應，獲益並不增加。

β受體阻滯劑具有異質性，對阻力血管、心臟傳導和收縮力有不同作用。CCB具有異質性，對心臟傳導和心肌收縮力有不同的影響。二氫吡啶類CCB（如氨氯地平）對心血管具有保護作用。非二氫吡啶類CCB（如維拉帕米、地爾硫卓）是β受體阻滯劑的一種替代，但不推薦作為二級預防，因其預防心力衰竭相對缺乏獲益。

腎素抑製劑（如阿利吉侖）可降低血壓，但對心血管疾病未顯示保護作用，存在安全問題，包括腎功能不全、高血鉀、低血壓和過多的腦卒中。

2、高血壓伴心房顫動

高血壓是新發心房顫動最重要的危險因素。高血壓通過血流動力學改變和腎素- 血管緊張素、醛固酮系統（RAAS）的過度激活引起心房結構重構和電重構，為心房顫動的發生和維持提供病理生理基礎。尤其左心室肥厚和左心房擴大是新發心房顫動的獨立危險因素。控制血壓在逆轉心室肥厚的同時，心房顫動的發生率也會下降。心房顫動顯著增加心源性腦栓塞的發生風險，並使心血管事件的發生率和死亡率增加2.5 倍。高血壓也增加了慢性心房顫動患者腦卒中與動脈栓塞的發生風險。

國際主要指南對高血壓伴心房顫動患者的降壓目標均無特殊推薦。《中國高血壓防治指南2010》指出，中國人群目標血壓為140/90 mmHg，≥ 65歲老年患者的收縮壓應控制為＜ 150 mmHg，高於此值即應啟動降壓治療。

高血壓與出血性腦卒中發生風險密切相關。合併心房顫動的高血壓患者，如應用了抗凝藥物，血壓控制顯得尤為重要。亞洲人對華法林敏感，與西方人相比，出血風險（尤其是顱內出血風險）較高。日本BAT研究是一項前瞻性、多中心、觀察性隊列研究，結果顯示口服抗凝藥物治療患者預測顱內出血的血壓界值＞ 130/81 mmHg。2015年台灣指南推薦，接受抗凝藥物治療的患者血壓應控制為＜ 130/80 mmHg。

高血壓伴心房顫動患者的降壓治療原則包括降低血壓和左心房負荷。ACEI和ARB推薦用於預防心房顫動的發生和進展，單葯控制不良時，優先推薦ACEI/ARB 與CCB或噻嗪類利尿劑聯用。

3、高血壓伴心力衰竭

流行病學資料顯示高血壓是心力衰竭最常見的潛在病因。心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，其在各年齡段的病殘率和病死率均高於其他心血管疾病。降壓治療可大幅降低高血壓患者心力衰竭的發生率，也可減少伴心力衰竭患者的心血管事件，降低病死率，改善預後。　　全身神經內分泌的過度激活與高血壓密不可分，也是導致和促進心臟病理性重構進而發展為心力衰竭的關鍵機制，其中RAAS和交感神經系統過度激活發揮重要作用。因此，在高血壓的臨床治療中，降壓達標同時有效抑制RAAS和交感神經活性，是預防和治療高血壓伴心力衰竭的基礎。

在高血壓伴心力衰竭患者群中，尚無隨機對照研究「頭對頭」比較不同降壓藥物或不同血壓控制水平對心血管轉歸的影響。現有指南建議均基於流行病學數據、高血壓或心力衰竭臨床試驗的亞組分析及專家建議。《中國高血壓防治指南2010》：對既往曾患心力衰竭，或目前仍有心力衰竭癥狀與體征，或左心功能障礙但尚未出現心力衰竭癥狀和體征，或合併左心室肥厚的高血壓患者，應積極控制高血壓，血壓控制目標均為＜ 130/80 mmHg。

3.1　射血分數下降的心力衰竭　國內外指南均推薦高血壓伴心力衰竭的藥物選擇原則：優先選擇ACEI或ARB、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑。推薦採取聯合治療，ACEI或ARB與β受體阻滯劑聯用，或ACEI或ARB與β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑聯用。在上述聯合藥物治療下，血壓仍不能控制，需應用CCB，可選用氨氯地平或非洛地平。

需要指出的是，大規模的試驗研究指出RAAS抑製劑和β受體阻滯劑對心力衰竭預後的用藥劑量遠大於高血壓用藥劑量。但在射血分數下降的心力衰竭的治療中，應由常規降壓治療劑量的1/8～1/4起始，緩慢遞增，以避免出現心力衰竭、心動過緩和低血壓。直至達到抗心力衰竭的目標劑量或患者最大耐受劑量，最終應用的劑量往往會明顯高於高血壓治療中的劑量。

3.2　射血分數保留的心力衰竭　因心力衰竭住院的患者至少50%均為舒張功能受損即射血分數保留的心力衰竭患者。高血壓是左室射血分數保留的心力衰竭最常見的潛在病因。高血壓引起舒張功能下降主要因為心肌肥厚和心肌纖維化，因此降壓能夠逆轉心肌肥厚和心肌纖維化。除此之外，如心房顫動等快速性心律失常誘發心力衰竭，潛在的心肌缺血也增加心力衰竭的發生風險，RAAS抑製劑可降低射血分數保留的心力衰竭患者的死亡率。對射血分數保留的心力衰竭患者，需積極控制高血壓，將血壓水平降至＜130/80 mmHg，5類降壓藥物均可使用，優先選用β受體阻滯劑、ACEI或ARB，水鈉瀦留時可選用利尿劑。

4、高血壓伴卒中

血壓與卒中發病危險呈對數線性關係，腦血管病的發病、複發和預後均與高血壓密切相關。然而過度降壓又可導致低灌注性腦損害，促進卒中惡化，是卒中後認知功能障礙的重要原因。

卒中後患者的降壓治療策略取決於卒中的類型和分期。急性卒中的降壓治療仍有爭議。國內外指南建議在急性卒中發病72小時內如收縮壓＞220 mmHg或舒張壓＞120mmHg，應於24小時後使血壓逐漸降低15%～25%。

卒中後患者長期的血壓控制和降壓達標依然十分重要。2014 年日本高血壓學會（Japanese Society of Hypertension，JSH）指南提出腦血管病慢性期血壓應控制在140/90 mmHg以下。《中國高血壓防治指南2010》指出，卒中後高血壓患者的血壓目標值一般＜ 140/90 mmHg，如患者不能耐受，則應降至可耐受的最低水平。《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南（2010）》指出，在參考年齡、基礎血壓、平時用藥、可耐受性的情況下，缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作患者降壓目標一般應≤140/90 mmHg，理想降壓目標應≤130/80 mmHg。

有3項試驗入選既往卒中患者，提示強化血壓控制能夠減少卒中和心血管事件，但血壓並未達到130 mmHg。因此，國內外及中國台灣指南均推薦穩定性腦血管病患者血壓目標值＜ 140/90mmHg。

5、高血壓伴CKD

CKD 是繼發性高血壓最常見的原因，高血壓又可導致腎損傷，而腎小球濾過率（GFR）降低和蛋白尿增加全因死亡、心血管死亡和終末期腎病的發生。既往指南均推薦CKD患者的血壓目標值＜130/80 mmHg，而實際上少有證據支持。幾項研究中嚴格的血壓控制與血壓＜ 140/90 mmHg相比並未顯示更多獲益。合併蛋白尿者較低的血壓（＜ 130/80 mmHg）也僅帶來腎臟結局事件的減少。

3項血壓控制與糖尿病腎病相關的大型臨床研究顯示，ARB 阻止蛋白尿的發展或延緩糖尿病腎病的進展，但這種腎臟保護作用獨立於血壓水平，獲益組患者收縮壓＞130 mmHg。對於估算腎小球濾過率（eGFR）正常的糖尿病患者，更加嚴格的血壓控制（119/67 mmHg ︰ 134/73 mmHg） 與顯著的腎損傷有關。因此，2 ～ 4 期CKD患者目標血壓值為＜ 140/90 mmHg。尚無隨機對照研究評估透析患者的血壓靶目標值。血壓目標值應個體化，基於患者心臟和神經系統狀態、併發症、年齡以及其他臨床情況來確定。美國腎臟病指南（K/DOQI）提出，患者透析前和透析後的血壓應分別＜ 140/90mmHg 和＜ 130/80 mmHg。2015 年中國台灣新指南推薦，終末期腎病患者血壓靶目標值＜ 150/90 mmHg，持續透析者血壓靶目標值透析前應＜ 140/90 mmHg，透析後應＜ 130/80 mmHg。

CKD患者降壓藥物的選擇除普遍適用的降壓療效、安全性和依從性外，還需綜合考慮患者是否合併糖尿病和蛋白尿，心、腎保護作用以及對特殊人群如血液透析、腎移植、兒童、老年CKD患者的藥物選擇注意事項。可選擇的藥物主要包括ACEI、ARB、CCB、噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑等。

高血壓患者若出現腎功能受損的早期表現，如微量白蛋白尿或血肌酐水平輕度升高，應積極控制血壓，在患者能夠耐受的情況下，可將血壓降至＜ 130/80 mmHg（年輕伴大量蛋白尿者），必要時可聯用2 ～ 3 種降壓藥物，其中應包括1 種RAAS 抑製劑。對於高血壓伴CKD，尤其是伴腎功能不全的患者，飲食及血壓控制最為重要。若患者腎功能明顯受損，如血肌酐＞ 265.2 μmol/L或eGFR＜ 30 ml/（min·1.73m2）或有大量蛋白尿，此時應給予二氫吡啶類CCB，噻嗪類利尿劑可改為袢利尿劑（如呋塞米）。對於終末期腎病未透析者一般不使用ACEI或ARB及噻嗪類利尿劑，可給予CCB、袢利尿劑等降壓治療，必要時增加α/β受體阻滯劑。對維持性血液透析患者，應密切監測血鉀和血肌酐水平，降壓目標＜ 140/90 mmHg。

6、小結

有效選擇和合理使用抗高血壓藥物，管理好患者的血壓是提高血壓控制率的重要環節。當高血壓伴冠心病、心力衰竭、心房顫動、卒中及CKD等併發症時更需匯總分析，合理使用降壓藥物，將血壓控制在合理範圍內，提高高血壓患者血壓達標率，以期預防與高血壓相關的心腦血管疾病和（或）腎臟併發症的發生及進展，延緩靶器官損害，減少心血管事件。

參考文獻略