為何複發性胎停患者夫婦要測HLA相容性？

05-27

北京大學第三醫院劉湘源

一、定義
同種免疫型複發性胎停尚缺乏特異性檢測指標。對2次以上的自然流產患者，檢查封閉抗體陰性，並排除染色體異常、生殖道解剖異常、內分泌失調、生殖道感染、自身免疫異常及血栓前狀態等原因，同時排除患者身體因素、心理因素和環境因素和男方因素後，可診斷為同種免疫型複發性胎停。

二、配偶間HLA（人類白細胞抗原）相似性高，是導致免疫型複發性胎停的重要因素
正常妊娠時，一般夫婦HLA是不相容（即不相同）的，胚胎所帶的父系HLA能刺激母體免疫系統產生抗配偶淋巴細胞的特異性IgG抗體，它能抑制混合淋巴細胞反應，並與滋養細胞表面的HLA結合，覆蓋來自父方的HLA，從而封閉母體淋巴細胞對滋養層細胞的細胞毒作用，保護胚胎或胎兒免受排斥，被認為是維持妊娠所必須的封閉抗體。反之，當妻子在遺傳學上與其丈夫是純合子時，與丈夫共有HLA，特別是D/DR抗原系相似性高，則不能刺激母體產生維持妊娠所需要的封閉抗體，母體免疫系統容易對胎兒產生免疫學攻擊，將胎兒作為異物排斥而造成流產。配偶間D／DR抗原的相容性越高，複發性胎停的發生率越大。90％以上的夫婦雙方HLA無相同位點，一旦出現一個以上的相同位點則可能出現夫婦雙方發生排斥反應，導致流產，流產與HLA相同位點數呈正相關。大量證據表明，複發性胎停的夫婦具有共同HLA的頻率較正常對照組顯著增高，並發現與複發性胎停相關的抗原主要表現在HLA-DR位點及HLA-DQA1位點上。
大部分研究認為，夫妻雙方HLA- II類分子（HLA-DR、DP和DQ分子）相同位點多導致的流產，主要發生在圍著床期（流產發生在6周前甚至更早，以致臨床難於確認）；而HLA -I類分子（HLA-A、B和C）相同位點多，發生的流產相對較晚，多數能夠臨床確認。
許多研究表明，複發性胎停患者血清中HLA含量明顯低於同期正常妊娠孕婦，主動免疫能有效增加複發性胎停患者血清中HLA的水平，降低母-胎HLA的相容性，故有學者提出HLA可以作為複發性胎停患者成功妊娠的檢測指標。

目前認為，HLA-II類基因的DQ區和DR區為複發性胎停的易感基因區，但各國報道的流產易感基因或單體存在的位點或部位有所不同，這可能與種族特異性有關，黃色人種（中國漢族人）複發性胎停的易感基因為HLA-DQB1*0604/0605，易感單元為DQA1*01-DQB1*0604/0605。
三、檢測母體HLA－Cw多態性，了解是否為反覆胚胎移植失敗的原因
HLA-Cw屬於經典的HLA-1類基因，廣泛分布於有核細胞表面，具有高度多態性。HLA-Cw不僅呈遞內源性多肽給CD8 T細胞，誘發特異性細胞殺傷效應，同時還可作為殺傷細胞免疫球蛋白的配體，與殺傷細胞免疫球蛋白結合，傳遞抑制／激活信號，從而調節NK細胞的功能。體外受精－胚胎移植和胚胎培養相關技術發展很快，但依然存在10％～15％的反覆胚胎種植失敗。研究發現，HLA-Cw基因多態性與胚胎種植失敗有關，胚胎種植失敗組的HLA-Cw*06基因頻率增加，而HLA-Cw*07基因頻率降低，HLA-Cw*LYS頻率有增加趨勢。
四、配偶間HLA相似性高的處理
在臨床工作中，夫婦雙方HLA的相同位點超過一個以上，可能出現排斥反應，導致胎兒流產，可採用其他男性（也需行HLA檢測）的淋巴細胞進行主動免疫。夫妻之間的HLA相同位點數越多，越應該進行主動免疫。有部分患者認為，多數女性體內的封閉抗體為陰性，乾脆就不檢查封閉抗體和夫妻雙方的HLA相容性，直接做主動免疫，殊不知，如果夫婦雙方HLA的相同位點多，經過多次的主動免疫也難產生封閉抗體，起不到治療效果。