潰瘍性結腸炎的治療進展

作者：航天中心醫院    雷曉燕  崔梅花潰瘍性結腸炎（UC）是一種病因及發病機制尚不完全清楚的慢性非特異性炎症性疾病，主要累及結直腸，臨床主要表現為腹瀉、腹痛、黏液膿血便，約90%的患者在發病後25年內至少複發1次。近年來，隨著基礎研究和臨床研究的深人，在UC的治療方面探索出了一些新的方法和新型製劑，取得良好的臨床效果，現綜述如下。1、藥物治療1.1  氨基酸水楊酸類  水楊酸偶氮磺胺吡啶(SASP)是治療UC的經典藥物，5-氨基水楊酸（5- ASA)為其有效成分。SASP治療UC緩解率達80%以上，但噁心、嘔吐、頭痛、食欲不振等不良反應發生率較高。近年來在SASP的基礎上研製了一些新型5-ASA製劑，主要包括:①緩釋或控釋劑型，如外裹pH依賴的丙烯酸類樹脂包衣的亞薩科（Asacol)、莎爾福（Salofalk)，口服後在一定pH條件下釋出5-ASA，保證其延緩至迴腸以遠釋放而發揮作用；或以乙醯纖維素半透膜包裹，如頗得斯安（Pantasa)在腸道緩慢分解、控制釋放，保證75%的藥物進人結腸。②奧沙拉嗪（Olsalazine)，在結腸可釋放兩個分子的 5-ASA，發揮較強的抗炎作用而毒性極低，對治療活動性輕中度UC療效較好，且無明顯嚴重的不良反應。③美沙拉嗪多基質系統（MMS）片劑，採用親水與親脂性基質製成微粒型、高濃度美沙拉嗪，減少服用次數，提高依從性，各種劑型發揮局部抗炎作用而不良反應極少，給患者提供更多選擇。雖然新型5-ASA劑型的療效優於SASP，且有成為UC—線治療主要藥物的循證依據，但因價格昂貴，在經濟欠發達地區尚不能完全取代SASP。1.2  糖皮質激素  是抑制UC急性活動性炎症最為有效的藥物之一，近期療效好，有效率為90%。對控制中、重度活動期UC特別有效，但無維持效果，常與氨基水楊酸類藥物合用。近年應用的新型製劑有布地奈德、二丙酸倍氯松、巰氫可的松、巰基可的松異戊酸醋等，此類葯抗炎作用強而全身不良反應較少。但糖皮質激素長期應用易產生不良反應，且不能控制複發，故癥狀好轉後應逐漸減量至停葯，主要用於急性活動期誘導緩解，而不用於維持治療。對嚴重依賴糖皮質激素的UC患者可試用自體紅細胞介導的地塞米松進行治療，可克服糖皮質激素依賴並控制病情，從而達到激素逐漸減量至停用。1.3  免疫抑製劑  適用於激素無效或依賴者以及不能使用SASP或不能行手術治療者。常用的免疫抑製劑有6-巰基嘌呤(6-IMP)及硫唑嘌呤（AZA)。 AZA能有效誘導和維持緩解，並減少對激素的依賴和耐葯，但起效較慢，較易發生不良反應。最主要的不良反應是骨髓抑制，在臨床上不作為一線藥物使用；其常與氨基水楊酸製劑合用，但可能會增加骨髓抑制的毒性。歐美共識意見中推薦應用AZA前應檢査硫嘌呤甲基轉移酶（TPMT）基因型或活性，對基因突變者避免使用AZA或在嚴密監測下減量應用，但在漢族人群中此種檢查預測骨髓抑制特異性高而敏感性較低，實際應用有一定的局限性。新型免疫抑製劑有:①環孢素A(CsA):是一種具有強免疫抑制作用的脂溶性多肽，可競爭性結合神經鈣蛋白，抑制T細胞生長和lgE信號途徑，抑制Th細胞、減少IL-2等細胞因子產生，無骨髓抑制的不良反應，靜滴治療難治性重症UC病例可起到及時緩解病情的效果，是GCS安全、有效的替代治療藥物，可明顯降低UC手術率與病死率。目前其已作為重症UC搶救治療措施納人指南，但此葯也有高血壓、腎毒性、抽搐及肺纖維化等不良反應，用藥期間應密切監測血葯濃度及血生化等指標。②他克莫司（FK506）:可抑制T細胞反應，還能抑制巨噬細胞活化，促進其凋亡，改善結腸炎症。臨床多用於頑固性病例及對AZA、6-1 MP抵抗或英夫利昔誘導緩解後使用。頭痛、噁心、肌痙攣與感覺異常為其主要不良反應。③霉酚製劑一黴菌酚（MMF):能抑制淋巴細胞中嘌呤合成，從而抑制具有細胞毒性的T細胞增殖以及B細胞抗體形成。Skelly等研究表明，對AZA無反應或不能耐受的UC患者應用MMF有一定療效，不良反應主要有頭痛、噁心、關節痛等，部分出現血性腹瀉，可能與MMF對結腸損傷有關。1.4  生物製劑1.4.1  抗炎細胞因子抗體製劑  腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種能夠誘導細胞繁殖和分化的促炎症細胞因子，與UC發病關係非常密切，在組織破壞及炎性反應中起重要作用。可抑制TNF-α的表達，顯著改善UC的癥狀。目前用於治療UC的抗TNF-α製劑主要有英夫利昔和阿達木。英夫利昔是一種人一鼠嵌合型TNF-α的單克隆抗體,對激素及免疫抑製劑無效或不能耐受的中、重度UC患者均有效[3]，目前為UC的二線治療藥物，其應用是近10年來UC治療方面的重要里程碑。阿達木是一種純人源化抗TNF-α的IgG單抗，與可溶性及膜表面的TNF結合，並活化補體和發揮抗體介導補體依賴性的細胞毒作用。有研究報道阿達木誘導糖皮質激素或免疫抑製劑治療失敗的中、重度活動期UC患者是安全有效的，過敏反應相對少見。1.4.2  抗白細胞黏附分子製劑  Vedolizumab(M0N42)是一種抗整合素α4β7的IgGl人一鼠嵌合性單克隆抗體，通過阻斷整合素α4β7來發揮作用。臨床前期研究表明其適用於UC治療；研究發現效果欠佳者體內存在有抗Vedolizumab的抗體。1.4.3  抗IL-2受體抗體製劑  已研製的抗IL-2受體(IL-2R)抗體有達利珠單抗（Daclizumab)和巴利昔單抗（Basiliximab)。達利珠單抗是針對IL-2R的重組人單克隆抗體，與IL-2R有高度親和力，因此可阻斷IL-2與IL-2R結合，臨床癥狀改善先於內鏡和組織學表現的改善。巴利昔單抗是針對IL-2R的嵌合性單克隆抗體,與糖皮質激素合用能增加其療效,有文獻報道可考慮將basiliximab作為對激素耐葯患者的「橋樑」治療，以避免結腸切除術和激素引起的不良反應。1.4.4  抗T細胞製劑抗  CD3單抗（Visilizumab)是一種無FcR片段的人源性抗CD3單克隆抗體，它針對CD3發揮作用，可選擇性誘導活化的T細胞凋亡。既往研究顯示其治療激素抵抗的UC有效，主要不良反應包括疲乏、噁心、嘔吐、發熱、寒戰和脫水以及一過性T細胞減少等。1.5  抗菌藥物  有細菌感染的UC患者和重症患者應選用抗生素，但由於腸道中細菌種類眾多，尚沒確定針對UC的靶病原體，在臨床上多採用抗厭氧菌藥物及廣譜抗生素。近年來甲硝唑臨床應用較廣泛，研究發現該葯可抑制腸內厭氧菌，並有免疫抑制、影響白細胞趨化等作用，對UC效果良好且能預防複發，目前作為二線藥物在GCS或SASP無效時可考慮使用。1.6  微生態製劑  腸道菌群失調和腔內抗原刺激是胃腸道炎症的主要刺激因素，微生態製劑可補充腸道正常存在的細菌，抑制致病菌的生長，減少腸道 內毒素的產生，維持腸道菌群平衡，達到控制腸道炎症及維持緩解的目的，有益於UC的治療。微生態製劑主要包括：益生菌、益生元和合生元製劑。微生態療法安全、有效、無明顯不良反應，作為UC的輔助用藥其臨床應用前景良好。1.7  維生素  自由基增加、抗氧化能力減弱及過度炎症反應在UC發生中起重要作用。維生素E為抗氧化劑及自由基清除劑；維生素D可影響機體的固有免疫，對抑制UC的炎症反應有一定作用。治療時增加維生素D和維生素E的攝人量有利於病情緩解。2、細胞治療2.1  白細胞分離法  大量臨床證據表明，UC發病與循環可溶性免疫複合物異常激活伴隨中性粒細胞和單核細胞數升高有關。因此選擇性白細胞分離方法（LCAP）應運而生。早期LCAP治療多用於治療中、重度且激素耐葯或依賴的UC患者。最常見（發生率>1%）的不良反應包括頭痛、眩暈、腹痛、發熱、貧血加重，但癥狀均輕微易於控制。有薈萃分析結果顯示LCAP聯合藥物治療較傳統藥物治療可明顯提高UC緩解率，且有助於類固醇激素減量，並能顯著降低不良反應發生率。2.2  幹細胞治療2.2.1  造血幹細胞移植（HSCT)  UC主要以結腸黏膜瀰漫性損害為特點，修復損傷的結腸黏膜是治療關鍵。研究表明，結腸黏膜的再生和修復依賴於結腸黏膜幹細胞，結腸黏膜幹細胞減少可能是導致黏膜損傷無法修復的重要原因，成體骨髓幹細胞可能是結腸黏膜幹細胞的來源。骨髓幹細胞在腸損傷部位能分化為肌成纖維樣細胞和上皮細胞，骨髓幹細胞誘導腸上皮細胞再生，可增強腸道上皮修復能力,並能調節腸道免疫。2.2.2  臍帶血幹細胞移植（CBSCT)  由於UC病變可能影響骨髓幹細胞功能而降低其移植效，可 選用胳帶血幹細胞治療，以保證幹細胞的質量。臍帶血比骨髓更為原始，臍帶血的幹細胞自我繁殖能力最強，繁殖速度最快，而且臍帶血幹細胞用做細胞治療時可以忽略人類組織相容性抗原（HLA）的配型問題。其途徑與方法有:①清髓性移植:採用大劑量的放/化療作為預處理方案，再用「細胞處理試劑盒」通過密度梯度離心的方法分離，純化獲得所需的靶細胞。對於年齡大於45歲、身體虛弱、合併有其他器官功能障礙的患者，應避免進行清髓性移植。②非清髓性移植:治療前後不用任何放療或者化療措施，直接從臍帶血中提取幹細胞，經股動脈插管至腸系膜下動脈緩慢注人，幹細胞隨血循環到達病變結腸，在結腸微環境中受誘導進行增殖和分化為結腸黏膜上皮細胞，增強機體對病損黏膜的修復能力，促進潰瘍癒合。臨床研究表明對皮質激素抵抗型UC(指潑尼松龍足量應用4周不緩解）者採用非清髓臍帶血幹細胞治療緩解率較好。此法不需要做配型，可避免清髓治療的風險，臨床治療效果更好，具有安全、方便、費用低廉等優點。2.2.3  間充質幹細胞移植  Caplan等對間充質幹細胞的旁分泌研究表明，其具有參與組織癒合和長期修復的作用，間充質幹細胞在骨髓移植受體中亦長期具有免疫調節作用。Panas等認為間充質幹細胞分化後作用於天然免疫和獲得性免疫相關的多種細胞可調節腸道免疫狀態，抑制腸道炎症反應，對胃腸道進行病理和生理修復，增強腸道上皮的修復能力。有研究表明間充質幹細胞可通過誘導分泌IL-10而顯著減輕結腸炎症，進而延長疾病緩解期。3  介入治療應用Seldinger技術經右側股動脈穿刺插管將導管送入腸系膜下動脈，應用微量泵24h泵入抗炎藥物、抑制免疫反應藥物糖皮質激素及營養藥物，可使腸系膜微循環得以重建，有利於炎症水腫消退及潰瘍癒合,緩解臨床癥狀及預防複發。介人治療UC的優點在於:相同劑量的藥物動脈灌注的有效率遠高於靜脈滴注及口服，對於UC的治療效果明顯，通過局部給葯，病變部位藥物濃度高，作用直接、迅速，作用時間延長，可提高治療效果，是一種有效的治療方法，尤其對於內科治療無效的病例提供了一種新的方法。4  外科治療有危及生命的併發症如大出血、穿孔、癌變及高度疑為癌變是外科手術治療的絕對適應證，需急診手術治療。切除病變結腸對緩解和控制腸外癥狀很有價值。目前UC的主要術式有以下幾種:①結腸部分切除；②全結腸直腸切除、迴腸造口；③全結腸切除、迴腸直腸吻合；④迴腸貯袋肛管吻合術 (IPAA)。全結直腸切除術和迴腸貯袋肛管吻合術是徹底治療UC的有效手段，也是最常見的術式，而 IPAA目前以「J」型袋最常見。5  結語雖然近年來新的生物製劑和治療方法不斷出現，但對UC治療成功率並無明顯突破，如何提高激素抵抗型患者治療成功率，深人理解UC發病機制並找到特異性更強的藥物或方法，仍是臨床尚待解決的問題。
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