黃體支持與孕激素補充共識（全文版）

　　1 黃體　　1.1 黃體的概念　　黃體是排卵後卵泡形成的富有血管的暫時性內分泌腺體，是甾體激素的主要來源。在月經中期內源性黃體生成素（LH）峰的誘導下，成熟卵泡排出卵細胞，排卵後殘留的卵泡壁塌陷，卵泡基底膜完整性喪失，組織重塑，卵泡膜血管侵入顆粒細胞層，新生血管大量形成，最終分化成充滿毛細血管網的黃體組織。黃體由類固醇生成細胞（顆粒黃體細胞、膜黃體細胞）及成纖維細胞、免疫細胞、血管內皮細胞等非類固醇生成細胞組成。　　1.2 正常黃體生理　　1.2.1 合成甾體激素 黃體主要功能是合成甾體激素，黃體實質內的黃體細胞主要合成孕激素；膜黃體細胞位於黃體外周並隨血管內折，主要合成雄激素，經黃體顆粒細胞芳香化作用後，形成雌激素。　　①孕激素：在 LH 峰發生之前，由於顆粒細胞缺乏類固醇合成急性調節蛋白（StAR），無法將膽固醇從線粒體膜外轉移至膜內，因此在早卵泡期不合成孕激素；當 LH 排卵峰發生時，排卵前卵泡的顆粒細胞黃素化，StAR 表達增加，膽固醇側鏈裂解酶、17α- 羥化酶等激活，使膽固醇轉化為孕酮，開始分泌少量孕酮。　　排卵後，由於血管侵入顆粒細胞層，黃體毛細血管網形成，黃體顆粒細胞內膽固醇增加，因此孕激素大量合成並得以釋放到血液循環中。孕激素是妊娠建立和維持必不可少的甾體激素，可負反饋調節下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸，抑制卵泡生成素（FSH）和 LH 的分泌，使妊娠期間無排卵發生。孕激素與子宮內膜孕激素受體結合，使增生期內膜向分泌期轉化，為受精卵著床和發育做準備；誘導內膜間質細胞增生、分化，促進子宮內膜蛻膜化。　　妊娠過程中孕激素可通過與 Ca2T 結合，提高子宮平滑肌興奮閾值，抑制子宮收縮從而維持妊娠。除了內分泌效應外，孕激素還具有免疫效應，可直接參与調解母一胎界而微環境，促進母 - 胎耐受。一定水平的孕激素對妊娠的維持至關重要，妊娠 7 周前切除黃體可導致流產，而外源性孕激素的補充，可使妊娠得以維持，這表明，孕激素是維持早期妊娠唯一必需的激素。正常黃體中期血漿孕酮濃度≥15（6～30）μg/L；＜10μg/L 提示黃體功能不全；≤5μg/L 提示無排卵。　　②雌激素：黃體在兩種促性腺激素的作用下合成雌激素。黃體期，膜黃體細胞在 LH 的作用下產生雄激素，在 FSH 作用下經顆粒黃體細胞芳香化形成雌激素。雌激素並不是維持妊娠所必需的激素，但黃體雌激素分泌對維持孕酮、促進正常子宮內膜分泌轉化有重要作用，黃體雌激素分泌不足，可引起不孕或早期妊娠流產。　　1.2.2 合成蛋白激素 除了甾體激素外，黃體還合成和釋放大量的蛋白激素，包括鬆弛素、縮宮素和抑制素等。　　1.2.3 黃體溶解 黃體溶解是黃體退化的生理過程。自然月經周期排卵後未妊娠形成的黃體稱為月經黃體，在排卵後 9～10 d 開始退化，黃體被結締組織替代形成白體。自然月經周期黃體期維持 14 d 左右，促排卵周期中，黃體壽命明顯縮短，若應用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）誘導卵成熟，黃體期縮短吏為明顯。　　若卵子受精並成功妊娠，黃體在胚胎滋養細胞分泌的人絨毛膜促性腺激素（hCG）作用下繼續生長成為妊娠黃體，在妊娠的 7～9 周，胎盤取代黃體產生甾體激素，即黃體與胎盤功能轉換，黃體逐漸萎縮。黃體功能退化表現為孕激素生成減少，隨之黃體出現不同形式的細胞凋亡導致黃體結構退化。黃體溶解的機制目前尚未完全闡明。　　1.3 黃體功能不全　　黃體功能不全是 1949 年由 Jones 提出，指排卵後黃體發育不良，分泌孕酮不足或黃體過早退化，致使子宮內膜分泌反應性降低；臨床以內膜發育與胚胎髮育不同步為主要特徵，與不孕或流產密切相關。其病因至今尚不完全清楚，對於黃體功能不全的臨床診斷目前尚無統一、準確的診斷標準。　　臨床比較常用的判定方法有：基礎體溫（BBT）測定、子宮內膜活檢以及黃體中期孕酮水平的測定。目前認為，排卵後的第 5 日、第 7 日、第 9 日統一時間測定孕酮水平，其平均值＜15μg/L 為黃體功能不全。臨床應用中，需結合各種方法的適用特點，綜合評價黃體功能。　　在自然月經周期，育齡期女性黃體功能不全發病率為 3%～10%；在超促排卵周期，由於多個黃體同時發育，合成並分泌超生理量的雌、孕激素，負反饋抑制下丘腦-垂體軸，抑制 LH 分泌，從而引起黃體功能不全，其發生率幾乎 100%。　　2 黃體支持與孕激素補充的適應證和禁忌證　　2.1 適應證　　①應用超促排卵方案行體外受精／卵泡質內單精子注射一胚胎移植（IVF/ICSI-ET）等助孕治療，ET 後存在一定程度的內源性黃體功能不足；②自然周期排卵後實施凍融胚胎移植（FET）時，部分婦女存在自身黃體功能不全的可能；③促排卵周期實施 FET 時，存在潛在的內源性黃體功能不足；④雌、孕激素藥物替代周期（人工周期）FET，完全使用外源性雌、孕激素藥物替代黃體功能；⑤既往有複發性流產病史；⑥先兆流產；⑦先兆早產。　　2.2 禁忌證　　①存在或疑似發生動、靜脈血栓的患者，有靜脈炎、腦中風等既往病史患者應慎用；②乳腺惡性腫瘤或生殖器激素依賴性腫瘤有明確孕激素治療禁忌證患者；③黃體酮過敏者。　　3 黃體支持常用藥物　　目前黃體支持藥物包括：黃體酮類、hCG、雌激素及 GnRH-a。　　3.1 黃體酮類　　黃體酮（孕酮）是由卵巢黃體和胎盤分泌的一種天然孕激素；孕激素類藥物分為天然孕激素和合成孕激素。合成孕激素多為孕酮或睾酮衍生物，具有雄激素樣作用，可能增加子代出生缺陷風險。黃體酮是目前用於黃體支持的主要孕激素。1999 年美國 FDA 經過詳細評估後認為暴露於黃體酮或 17α-羥己酸孕酮酯的妊娠母親分娩的男性或女性子代的出生缺陷率沒有增加。　　黃體酮主要通過發揮以下三方面的作用達到支持黃體的目的：①促使子宮內膜在雌激素作用的增生期基礎上向分泌期轉化，為受精卵植入做好準備；②降低子宮平滑肌的興奮性及子宮對縮宮素的敏感性，保持子宮肌層靜止，減少子宮收縮；使子宮頸口閉合，黏液減少並變稠，精子不易穿透；抑制輸卵管肌節律收縮的振幅等，以保證受精卵及胎兒在子宮腔內安全生長；③妊娠後通過促進母 - 胎界面 CD56 淋巴細胞分泌孕酮誘導封閉因子（PIBF），促進母一胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。　　PIBF 對 T 輔助細胞及自然殺傷（NK）細胞等均有調節作用。PIBF 對胚胎保護性免疫調節機制包括：①產生特異性的封閉抗體；②使 T 輔助細胞以 Th2 細胞因子應答為主，介導抑制炎症的體液免疫反應；⑧抑制 Th1 細胞因子，如：抑制巨噬細胞活化及 NK 細胞激活等，降低細胞免疫反應。黃體酮是黃體支持最重要的激素類藥物。常用給葯途徑有肌肉注射、經陰道及口服，不同給葯途徑在體內吸收和代謝過程是不同的。　　3.1.1 肌肉注射黃體酮 油劑型黃體酮，肌肉注射後迅速吸收，無肝臟首過效應、生物利用度高，肌肉注射後血中孕酮濃度明顯增高，血葯濃度 6～8h 達峰值，以後逐漸下降，可持續 48h～72h 消失。通常劑量為 20～100mg/d。優點：療效確切，價格低廉，屬人類輔助生殖技術（ART）黃體支持傳統用藥。缺點：不良反應多，過敏反應，每日注射不方便，注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬結，偶有發生局部無菌膿腫和損傷坐骨神經等，通常形成的局部硬結、無菌膿腫的吸收恢復需較長時間。　　另外，美國 FDA 及中華醫學會婦產科學分會產科組關於早產臨床診斷與治療指南（2014）推薦 17α-羥己酸孕酮酯（17α-OHPC）用於晚期流產或早產史的無早產癥狀者，不論宮頸長短。17α-OHPC 屬肌肉注射的合成孕激素，肌肉注射後在局部沉積儲存，緩慢釋放，發揮長效作用，能維持 1～2 周以上。大鼠肌肉注射後體內半衰期為10d 左右。　　推薦劑量及用法為：250 mg 肌肉注射，每周1 次，從孕16～20周開始，至孕36 周。優點是有明確循證醫學證據支持有早產史的單胎妊娠孕婦可明顯減少早產風險。缺點是對多胎妊娠或其他早產高危因素孕婦不能減少早產風險，故不推薦用於這部分有早產風險的孕婦。　　3.1.2 陰道黃體酮 在 ART 黃體支持中，黃體酮經陰道途徑給予是目前唯一可替代肌肉注射黃體酮的製劑。劑型主要有黃體酮緩釋凝膠和微粒化黃體酮膠囊，經陰道途徑給予黃體酮後，陰道上皮細胞迅速吸收並擴散至宮頸、宮體，並完成從子宮內膜向肌層的擴散，即「子宮首過效應」。　　陰道用黃體酮主要在子宮局部發揮作用，靶向子宮首過效應，子宮局部孕酮濃度高，陰道途徑給予黃體酮後 1h，子宮內膜和肌層開始出現黃體酮，4～5h 後，黃體酮廣泛分布於子宮內膜和肌層，並達到穩定濃度。黃體酮經陰道途徑給予後 2～6h 血葯濃度達峰值，血中孕酮濃度顯著低於肌肉注射黃體酮。經陰道途徑給予黃體酮，由於靶向作用於子宮，子宮局部孕酮濃度高，可減少全身的不良反應。　　推薦劑量：黃體酮緩釋凝膠 90 mg/d，qd；微粒化黃體酮膠囊 300～800mg/d，分3 或4次給予。與肌肉注射黃體酮比較，療效相同，使用方便，無痛苦，不良反應少，在一些國家已成為 ART 黃體支持的首選治療方式。陰道黃體酮較肌肉注射黃體酮在黃體期陰道出血發生率高，但不影響 IVF 的妊娠結局，補充雌激素可減少陰道出血發生率但不改變妊娠結局。　　3.1.3 口服黃體酮 劑型包括微粒化黃體酮膠囊和地屈孕酮，均存在肝臟首過效應。①微粒化黃體酮膠囊：微粒化黃體酮膠囊口服後，由於肝臟首過效應，有效成分大部分經肝臟代謝分解，生物利用度低，僅有 10% 產生孕激素活性，口服後血中孕酮濃度顯著低於肌肉注射黃體酮，而且不穩定，口服後 1～3 h 血葯濃度達峰值，以後逐漸下降，血葯濃度不穩定，半衰期約 16～18 h，約 72h 完全消失。　　推薦劑量 200～300 mg/d，分 1 次或 2 次服用，1 次口服劑量不得超過 200 mg。由於其生物利用度低，需要較大劑量，副作用大，經肝臟代謝分解後產生的代謝產物多，其中 5α、5β代謝產物可與神經遞質γ氨基丁酸（GABAa）受體作用，增強 GABAa 活性，產生明顯的頭暈、嗜睡等中樞神經系統癥狀，還會改變泌乳素和 GnRH 的分泌，以及肝功能損害等不良反應。　　目前研究顯示，口服微粒化黃體酮膠囊不能充分支持子宮內膜發育，在 ART 黃體支持中的有效性低於黃體酮肌肉注射和陰道給葯，同時，副作用較黃體酮肌肉注射和陰道給葯增加。因此，口服微粒化黃體酮膠囊在 IVF 中不推薦作為常規的黃體支持藥物。②地屈孕酮：地屈孕酮並非真正的天然孕激素，它屬逆轉黃體酮，在碳原子6和7之間多了一個雙鍵，9、10 位碳原子上的氫原子和甲基與天然孕激素反向，使地屈孕酮分子擁有彎曲的立體結構，稱為「逆轉」結構。　　該「逆轉」結構使它對孕激素受體具有高度選擇性，全部作用均由孕酮受體介導，與其他受體結合少，不良反應小，口服易吸收，口服後 0.5～2.5 h 達血葯濃度峰值，服藥 3d 後血葯濃度達穩態，5～20 mg/d 範圍內葯代動力學呈線性關係，平均生物利用度為 28%，高於微粒化黃體酮膠囊 10～20 倍，有效劑量 10～20 mg/d，肝臟負荷小，主要代謝產物經尿排出。　　地屈孕酮半衰期為 5～7h。口服地屈孕酮後不改變原血清孕酮水平，與陰道黃體酮相比更方便，耐受性更好；與口服微粒化黃體酮相比，低劑量生效，生物利用度高，代謝產物仍具孕激素活性，副作用小，患者依從性好等，但目前尚缺乏地屈孕酮在 ART 黃體支持中單獨應用有效性的循證醫學證據。　　3.2 hCG　　hCG 是由胎盤的滋養層細胞分泌的一種糖蛋白激素，劑型包括尿源性 hCG（uhCG）和基因重組hCG（rhCG），uhCG 和 thCG 除了原材料來源不同外，分子結構及藥理葯代特點完全相同。rhCG 250μg 相當於 uhCG 的6 750 IU。hCG與LH分子結構高度同源，有共同的α亞單位和高含量的胱氨酸成分，區別僅在於hCG具有獨特的β亞單位結構及最大的β亞單位，有 145個氨基酸殘基及24個氨基酸簇的羧基末端，因此hCG 較LH半衰期長，活性強。　　hCG作用於LH受體，代替 LH 作用，具有誘發卵子成熟、引起黃素化和支持黃體的功能。卵巢黃體的存在是hCG可用於黃體支持的先決條件，hCG 黃體支持的可能機制包括：①持續刺激黃體分泌雌、孕激素；②可能刺激黃體產生與內膜轉化和胚胎植入及胚胎髮育相關的其他因子。hCG 注射（肌肉或皮下）後約 12h 達血葯峰值濃度，120h 後降至穩定的低濃度。黃體支持推薦劑量：1 000～5 000 IU，qod。　　理論上，hCG用於黃體支持可以刺激黃體持續分泌孕酮，並刺激黃體分泌雌激素，延長黃體壽命，改善超促排卵引起的黃體功能不足，其作用機制更符合生理，且不需每日注射，但 Meta 分析顯示，在 ART 黃體支持中，hCG在臨床妊娠率、繼續妊娠率、出生率和流產率上與黃體酮無差異，沒有優越性，反而明顯增加卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發生，而且會干擾妊娠試驗結果，需至少停葯 5～7 d 後進行妊娠試驗。因此，hCG不再推薦作為 ART 促排卵周期中黃體支持的常規用藥。　　3.3 雌激素　　女性體內的雌激素大部分由卵巢分泌，主要有雌二醇（E2）、雌三醇（E3）及少量雌酮（E1），其中 E2 最為重要，活性最強。在卵泡期，雌激素促使子宮內膜修復與增生；排卵後，雌、孕激素共同作用使增生期子宮內膜呈分泌期改變，有利於胚胎的著床與植入。雌激素可增加子宮肌層的血液供應，促進子宮平滑肌細胞增生，使子宮肌層增厚，有利於胚胎的發育。在正常月經周期，排卵後黃體在 LH 的作用下進一步發育，分泌大量雌、孕激素，在黃體中期，雌激素水平形成第二峰值。　　雌激素可上調孕激素受體，增加子宮內膜 L- 選擇性蛋白的表達，進而改善子宮內膜的容受性。黃體中期雌激素缺乏／不足可導致妊娠失敗。在妊娠期，孕酮的合成主要來源於母體血液循環中的低密度脂蛋白（LDL），LDL 通過胞飲突的方式進入滋養細胞。在靈長類動物研究顯示，E2 可通過增強 LDL 受體基因的轉錄而增加 LDL- 膽固醇的攝取，同時雌激素可增加胎盤 P450 側鏈裂解酶的活性，促進膽固醇轉化為孕烯醇酮，進而增加孕酮的合成。　　另外，雌激素可增加子宮胎盤的血流，促進胎盤血管形成，為胎兒提供最佳的氣體及物質交換，從而保證胎兒的正常發育。但對於 ART 助孕雌激素水平正常，甚至過高的情況下繼續添加雌激素是否有益仍存在爭議。目前國內可用於生育相關治療的雌激素類藥物主要有戊酸雌二醇及微粒化 E2，並可經口服、經陰道及經皮三種不同方式給葯。　　3.3.1 戊酸雌二醇 是人體天然雌激素 17β雌二醇的前體，口服吸收迅速而且完全，在首次經過肝臟過程中分解為 E2 和戊酸。由於肝臟的首過效應，只有 3%的E2 得到生物利用。服藥 1 mg，4～9 h 後血葯溶度達高峰，血清E2 水平約為 15 ng/L，服藥 24 h 下降為 8 ng/L。多次給葯後觀察到血清 E2 水平約為單次給葯的 2 倍，E2 的濃度在 15～30 ng/L 之間，停葯 2～3d 後 E2 水平可恢復至治療前的水平。　　戊酸雌二醇經陰道給葯不能脫戊酸，吸收少，因此不推薦其經陰道給葯。而口服給藥方便，吸收完全，持續給葯血葯濃度穩定，但生物利用度不高，主要經肝臟代謝，肝功能異常患者不建議使用。另外，雌激素能刺激肝臟合成凝血因子增加，引起凝血功能增強，導致靜脈血栓形成的風險增加。　　3.3.2 17β雌二醇 ①口服給葯：可在胃腸道中迅速吸收，主要代謝產物為雌酮和硫酸雌酮，代謝產物本身或轉化為 E2後發揮雌激素效應。1mg 17β雌二醇口服給葯，4h 後血葯濃度達高峰，24 h 內濃度大致穩定。藥物平均濃度為 28ng/L，最小濃度為 20 ng/L，最大濃度為 54 ng/L。E1/E2 比值為7.0。　　②經陰道給葯：陰道給葯無肝臟首過效應，吸收效果好，絕經後婦女經陰道給予 0.5 mg 微粒化E2 1 h 後 E2 水平可達基礎值的1.5倍，4h 後達血葯濃度高峰，平均 E2 水平約為 1105±160 ng/L，24h 後逐漸降至正常水平。　　③E2 貼片（絕經期婦女用藥）：經皮給葯通過皮膚吸收良好。E2 貼片-100 每日可向體內釋放 100 μg E2，平均血清穩態E2 水平約為 70 ng/L（25 cm2 貼片）。不同部位給葯血 E2 水平稍有差異，腹部給葯 24～48 h 血葯濃度達峰，臀部給葯 12～48 h 達峰值，臀部給葯後最大血葯濃度及平均血清穩態 E2 水平分別比腹部給葯高 25% 及 17%。　　E2 半衰期為 1～2 h，7d 療程結束後 12～24 h 時血 E2 恢復正常。經皮給葯避免了口服用藥肝臟首過效應使肝臟負荷加重；一周內多次使用未見 E2 或E1 的蓄積。相應地，這兩種物質的血清穩態水平與單次用藥後所見相似。　　雌激素的黃體支持作用存在爭議，對於高齡患者有血栓形成風險，大劑量使用有肝功能異常的報道。　　3.4 GnRH-a　　GnRH-a是將GnRH第 6、10 位上的氨基酸結構替換，新產生的肽鏈結構穩定，半衰期延長（1-6 h），與相應受體的結合能力增加 100～200 倍。GnRH有雙向調節作用，自體正常情況下通過脈衝式分泌，經下丘腦一垂體一門脈循環進入垂體前葉，引起垂體前葉的促性腺激素也呈脈衝式釋放，刺激 LH 與 FSH 的分泌，從而調節體內的生殖內分泌系統，GnRH-a持續分泌／非脈衝式分泌消耗垂體的GnRH受體數量，產生垂體脫敏作用，抑制促性腺激素的釋放。　　早期研究曾認為，GnRH-a有類似避孕藥的作用，可導致黃體溶解，影響胚胎的種植。GnRH-a可誘導腦垂體細胞脫敏，進而抑制腦垂體功能，且曾有報道描述，給予GnRH-a後引起黃體溶解。但 1993 年首次報道，在黃體中期意外給予GnRH-a並不影響妊娠結局，相反胚胎種植率更高。其後出現了大量關於GnRH-a作為黃體支持輔助用藥的研究，但結論仍存在爭議，並且關於GnRH-a黃體支持作用的詳細機制尚不清楚。　　主要認為GnRH-a可促進下丘腦垂體分泌 LH 作用於黃體，促進雌、孕激素的分泌，進而促進胚胎的種植髮育。有研究表明，圍著床期的鼠胚存在GnRH受體 mRNA 的表達，在體外給予 GnRH-a孵化可促進胚胎髮育，但增加 GnRH-a濃度則抑制胚胎的生長。隨後進一步研究顯示，人類胚胎及子宮內膜基質細胞同樣存在 GnRH受體 mRNA，在黃體中期給予 GnRH-a可促進著床早期的胚胎分泌 hCG。　　另外，LH 的釋放可增加子宮內膜基質細胞血管生長因子及與胚胎種植相關的細胞因子（如 TIMP-1、TIMP-3、MMPs 等）的表達，進而促進胚胎的著床及發育。GnRH-a 用於黃體支持不增加 OHSS 發生風險，作用於下丘腦垂體分泌 LH 進而促進雌、孕激素的合成，更接近自然周期；但長效長方案降調節等垂體功能抑制的患者不適用。　　目前國內常用的 GnRH-a 代表葯有醋酸曲普瑞林、醋酸布舍瑞林、醋酸亮丙瑞林等。在皮下單次注射 0.1 mg 短效醋酸曲普瑞林後，生物有效性可持續 24 h，血漿半衰期約 3h，給葯後 1～24 h 血漿水平波動在 0.28～1.28μg/L 之間。　　4 黃體支持用藥選擇　　4.1 ART 中黃體支持用藥選擇　　4.1.1 ART 中黃體支持的特點 在 ART 過程中超促排卵的應用，GnRH-a 和促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-A）能抑制內源性 LH 峰，導致內源性 LH 不足，從而導致黃體期孕酮（P）水平低下；黃體早期的 E2 和 P 異常升高，通過負反饋影響垂體 LH 的分泌，導致 LH 減少，溶黃體提早發生，黃體發育不良；　　大劑量外源性 hCG 誘發排卵，可能通過負反饋降低黃體期 LH 濃度，導致黃體功能不全：取卵時顆粒細胞的丟失導致黃體期產生激素的細胞減少，而缺乏內源性 LH 對黃體功能的支持，會直接影響雌、孕激素的分泌，降低胚胎種植率和臨床妊娠率，並增加流產率。以上原因均可能導致患者黃體功能不全，所以在黃體早期需要進行黃體支持以改善妊娠結局。　　4.1.2 黃體支持用法、用量及療程 孕激素為最常用傳統黃體支持藥物，分為肌內注射、局部應用（陰道用藥）、口服等劑型。黃體酮注射液可以達到較高的血葯濃度，價格便宜，應用最為普遍，劑量為 40～100 mg/d 不等。　　陰道給予黃體酮與肌肉注射黃體酮進行黃體支持的比較，臨床妊娠率和流產率均未見統計學差異，但由於陰道給葯子宮內膜首過效應，故陰道給黃體酮對子宮內膜的優化作用更佳。陰道黃體酮膠囊每日需應用三次，黃體酮陰道緩釋凝膠是微粒化黃體酮顆粒包裹於交聯聚合體（聚卡波非）中，聚卡波非通過氫鍵結合在陰道上皮細胞表而，緩慢釋放給葯，每日只需用藥 1 次（90 mg）。口服黃體酮在取卵周期應用，結果顯示黃體支持作用相對不足，臨床結局較差，不推薦單獨應用。　　誘發排卵後第 3 日、第 6 日和第 9 日用 hCG1 500/2 500 IU，或 1 500 IU 隔天使用，因會增加 OHSS 的風險，現多數已被孕酮取代。　　還有研究認為，在 IVF-ET 黃體支持中，應用單劑量 GnRH-a 能夠有效地提高妊娠率、種植率和出生率，用法為在常規黃體酮使用的基礎上在取卵後第 6 日加用 GnRH-a 0.1 mg。　　對於黃體支持藥物的用法及用量目前尚無統一標準和最有力證據，因此還可考慮以上所述藥物的聯合應用。另外，中藥保胎藥物的應用也有可能起到黃體支持的作用，但機理尚不清楚。　　對於用藥的起止時間，目前，孕酮作為黃體支持開始的時間從取卵前至 ET 後 4d 不等。在 IVF 周期中，ET 時高頻率的子宮收縮可能影響胚胎定位，干擾著床，降低妊娠率。從贈卵中得出的經驗為：ET 前就使用孕酮準備內膜，在移植時保持高濃度的血清孕酮水平對移植有好處，故建議在 ET 前開始使用孕酮行黃體支持。目前推薦取卵後即開始黃體支持，最晚不超過移植日。　　建議移植後 12～14 d 如 hCG 化驗顯示妊娠，繼續應用黃體支持至 ET 後 4～6 周行早孕期超聲檢查，確定宮內妊娠後可考慮逐步減量至妊娠 10～12 周停止黃體支持。目前研究未觀察到以上所述黃體支持方案增加子代畸形的發生率。不推薦新鮮周期、自然周期 FET 及自然妊娠患者應用雌激素行黃體支持治療，除非有明確的使用指征。　　4.1.3 黃體支持療效評估 所有黃體支持方案認為給予的藥物劑量已足夠，且不是所有黃體支持都會表現為血清孕酮水平升高，因此臨床只推薦檢測血清 hCG 水平以判斷妊娠絨毛活性，超聲檢測胚胎髮育情況，不需要監測血清孕酮水平及其變化。　　4.2 孕激素治療在先兆流產及複發性流產中的應用　　先兆流產是指妊娠 20 周前，出現少量陰道流血和（或）下腹疼痛，宮口未開，胎膜未破，妊娠物尚未排出，子宮大小與停經周數相符者，若陰道出血量多，腹痛加劇可發展為難免流產。複發性流產是指連續≥2 次的自然流產。臨床確診妊娠後，20%～25% 的孕婦會發生先兆流產，流產率為 10%～20%，會有 1% 或更高的婦女發生複發性流產。　　鑒於流產物的遺傳學檢查顯示，50% 流產的原因是胚胎染色體異常，因此傳統上對於先兆流產患者，在向孕婦充分解釋流產的相關病因並交代相關風險的基礎上，建議其注意休息，避免情緒緊張，同時予以心理治療直至癥狀消失。國際上對於先兆流產時是否需要補充孕激素是有爭議的，目前沒有充分證據支持補充孕激素可以減少先兆流產患者最終發生流產的幾率。　　有一項樣本量較小關於先兆流產予以黃體支持的 Meta 分析提示：先兆流產時予以黃體支持可以降低先兆流產後流產發生率（RR=0.53，95%CI=0.35～0.79），可減少 47% 的先兆流產發展為流產的幾率（21%～65%）。　　先兆流產是否需要補充孕激素需要綜合考慮患者年齡、體檢和實驗室結果，孕激素的用法是經驗性的。對於黃體功能不足者可給予黃體酮 10～20 mg，每日或者隔日肌肉注射一次，經治療 2 周，若陰道流血停止，B 超檢查提示胚胎存活可繼續妊娠，若臨床癥狀加重，B 超提示胚胎髮育不良，hCG 持續不升或者下降，考慮流產不可避免，應終止妊娠。　　對於不明原因複發性流產患者是否應給予黃體支持及孕激素補充是有爭議的。一項關於複發性流產的隨機對照、半隨機對照 Meta 分析顯示，對不明原因複發性流產患者給予黃體支持及孕激素補充是有益處的，但是沒有證據支持在早中孕期常規予以孕激素補充可以減少流產的發生。目前一般經驗用藥為排卵後3d 開始至孕 10 周。可以選擇陰道內用黃體酮 200 mg，tid，或者陰道內用黃體酮凝膠 90 mg，qd，也可以選擇口服微粒化黃體酮 100 mg，bid/tid。　　Meta 分析顯示，孕期黃體支持是安全的，不增加妊娠期高血壓疾病、產後出血、早產、新生兒先天性畸形、低出生體質量的發生率。hCG、促子宮肌肉鬆弛的藥物以及補充維生素等在先兆流產及複發性流產中的治療效果報道不一，需要更多的證據支持。　　4.3 孕激素在早產預防中的應用及藥物選擇　　已有越來越多的研究顯示，某些特殊類型的孕激素對預防早產有效。2013 年，Dodd 等對 36 項隨機對照試驗（包括 8523 名孕婦和 12515 名嬰兒）進行了 Meta 分析，結果顯示肌肉注射或陰道用孕激素能夠顯著降低有自發早產史或宮頸縮短患者的早產率，且在有自發早產史患者中能夠降低新生兒患病及死亡率。　　己被證實能預防早產的特殊類型孕酮主要有以下 3 種：17α- 己酸羥孕酮、微粒化孕酮膠囊及凝膠，但在不同藥物的適應證、治療時間及用藥劑量等方面尚無統一標準。目前國內推薦的用藥指征及方案如下：①對無早產史。但孕 24 周前陰道超聲顯示宮頸縮短（宮頸長度＜20 mm）者，推薦微粒化孕酮膠囊 200 mg/d 或孕酮凝膠 90 mg/d 陰道給葯，至妊娠 34～36 周；　　②對有自發早產史者，此次孕 24 周前宮頸縮短（宮頸長度 ＜25 mm）者，推薦微粒化孕酮膠囊 200 mg/d 或孕酮凝膠 90 mg/d 陰道給葯，至妊娠 34 周。目前，有關上述用藥對子代遠期結局影響的研究較少。此外，孕激素預防多胎妊娠早產的作用尚不明確，且無證據顯示孕激素對先兆早產有治療效果；⑧對有自發早產史的無早產癥狀者，推薦自孕 16～20 周起每周肌肉注射 17α- 己酸羥孕酮 250 mg，至妊娠 36 周。　　5 黃體支持對子宮內膜容受性的影響　　子宮內膜容受性（endometrial receptivity，ER）是指子宮內膜接受受精卵著床，並且發育成胚胎的能力。在正常月經周期中，受精卵著床開始發生於月經第 19 日，持續 4～5 d，即月經第 19～24 日，臨床上將其稱為種植窗（window of implantation，WOI）。ART 中，通過控制性超促排卵（COH）能獲得多個較高質量的胚胎，但每次胚胎移植的著床率仍然只有 20%～30%，ER 受損被認為是導致胚胎著床失敗的主要原因之一。　　正常女性排卵後黃體顆粒細胞分泌孕酮，子宮內膜分泌各類細胞因子，並發生轉化以適應胚胎的植入。超促排卵在 IVF 過程中應用，多卵泡同時發育，多個卵和胚胎的獲得使得臨床妊娠幾率大大增加，但由於激素導致多卵泡發育及超生理量的類固醇激素水平，可能會干擾卵子胞質和核的成熟，並且可能影響內膜的發育。　　黃體支持對內膜容受性至關重要，雌、孕激素使用劑量、時間及給藥方式應該更多地考慮子宮內膜容受性的個體化特點。近年使用子宮內膜容受性晶元（ERA）診斷子宮內膜種植窗，對於反覆著床失敗患者治療後的臨床結局改善明顯，使之與正常 ART 人群相當。　　本文轉自中國生殖不孕不育網

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