絕經、激素替代治療與代謝綜合征

2012-11-28 15:26 來源：中華糖尿病雜誌 作者：曹 遠奎

一、絕經與代謝綜合征

絕經是指由於卵巢功能衰退進而雌激素下降導致的永久性無月經狀態。雌激素下降帶來潮熱、盜汗、睡眠障礙、泌尿生殖道萎縮、骨質疏鬆等，嚴重影響絕經後婦女生活質量。大量的臨床研究結果表明，絕經是代謝綜合征的危險因素，而且代謝綜合征的風險高低與絕經年數密切相關。Cho等調查了618名未絕經婦女和384名絕經後婦女，發現絕經後代謝綜合徵發病風險一直在增加，直到絕經後14年才開始下降。絕經年份不同，對代謝綜合征的各組分影響也不一樣：絕經5年之內中心性肥胖和血糖升高的風險最高，絕經5～9年最易發生高血壓，而絕經10～14年，血甘油三酯增加的風險最大。

代謝綜合征的診斷標準有多種，如國際糖尿病聯盟（IDF）、美國心臟學會、美國心肺和血液研究所、美國國家膽固醇教育計劃/成人治療專家組Ⅲ（NCEP/ATPⅢ）等制定的標準。目前採用較多的是IDF的標準：（1）腰圍≥80 cm；（2）血清中甘油三酯≥1.7mmol/L（或因脂代謝異常而治療）；（3）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜0.9mmol/L； （4）收縮壓≥130 mmHg（1mmHg =0.133 kPa）或舒張壓≥85 mmHg；（5）空腹血糖≥5.6mmol/L（或已診斷為糖尿病），肥胖加上其他2項參數即可診斷。

代謝綜合征的核心是胰島素抵抗和內臟脂肪堆積。絕經後胰島素抵抗風險增加對代謝綜合征不利。絕經本身會引起體重的增加進而影響代謝綜合征，Chu等招募了34名絕經後肥胖婦女，並與34名絕經前肥胖婦女、14名絕經前非肥胖婦女對照，檢測胰島素、血糖並進行口服葡萄糖耐量試驗，結果表明絕經後肥胖婦女體質指數（BMI）的增加使得胰島素抵抗的狀況惡化。絕經後脂肪分布從女型向男型轉化從而出現內臟脂肪堆積，體脂呈現中心性分布加重了代謝綜合征的風險。絕經後血脂代謝異常也增加了代謝綜合征的風險。從圍絕經期開始女性高血壓發生率顯著增加；隨著絕經時間的延長，血壓的正常高值也逐漸升高，加大了代謝綜合征的風險。

在絕經後代謝綜合征風險增加的過程中，性激素環境的變化也扮演了十分重要的角色。Korljan等研究發現絕經後雌激素的下降與血脂升高、胰島素抵抗風險增加有關。雌激素水平下降進一步導致性激素結合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）的減少，SHBG是轉運和調控性激素的關鍵因子，它的減少與絕經後代謝綜合征有關。血液循環中僅遊離狀態的睾酮具有生物活性，約85%的睾酮與SHBG結合，SHBG是決定循環中睾酮生物活性的主要因素。由於SHBG減少，遊離睾酮指數（free androgen index，FAI）增加，使得雄激素活性相對增加、雌激素與雄激素的比值下降，代謝綜合征的風險進一步加大。

二、絕經後激素替代治療與代謝綜合征

激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）可通過補充外源性激素（包括雌激素及其他聯合應用的性激素）從而改善絕經引起的一系列癥狀，提高絕經後婦女的生活質量。HRT的核心是針對由於雌激素下降所導致的一系列問題，因而雌激素的選用是HRT的核心，對於需要保護子宮內膜的婦女則聯合孕激素。雌孕激素聯合用藥又分為周期序貫療法（模擬生理周期，在使用雌激素的基礎上加用孕激素10～14 d，期間有預期計劃性出血）、連續聯合療法（每日聯合應用雌激素和孕激素，不停用）以及連續序貫療法，此外對於存在與雄激素相關的一些癥狀（如乏力、性慾下降等）推薦使用替勃龍。根據中華醫學會婦產科分會絕經學組的最新指南，常用的HRT製劑及用法的一線推薦如表1。指南中提出HRT應個體化治療，綜合評估利弊後選用適宜於個體的最低有效劑量，絕經相關癥狀（潮熱、盜汗、睡眠障礙等）、泌尿生殖道萎縮、骨質疏鬆為A級推薦使用。

2002年左右發表的幾項研究提示使用HRT會增加心血管疾病的風險，一度使HRT的應用陷入低谷。後來隨著對這些數據的再分析以及研究的深入，發現心血管疾病風險增加的參與者多為年齡較大（大於60歲）或有心血管疾病的婦女。在這些再分析和研究的基礎上，「HRT機會窗口」的理論逐漸形成：即小於60歲者應用HRT所獲得的益處大於風險。而60歲以後應用HRT的風險大於益處，不推薦使用。國際絕經學會認為HRT的安全性很大程度上取決於年齡：有適應證的小於60歲的絕經後婦女在排除禁忌證後推薦使用HRT。

表1 激素替代治療（HRT）製劑名稱及用法

隨機對照研究表明在小於60歲的婦女中應用HRT增加代謝綜合征的風險較小，而對改善代謝綜合征各項組分有一定益處。與不使用HRT患者相比，使用HRT的患者體重無明顯變化或體重得到控制；全身脂肪含量下降，脂肪分布重新呈現女性化分布；使用HRT 一年以上空腹血糖、胰島素下降進而胰島素抵抗指數下降；一些HRT製劑還能改善血脂、使血壓平穩。雖然和國外相比國內關於HRT的應用研究較少，但大部分的國內研究也表明，絕經後早期應用HRT能降低血糖、改善胰島素抵抗、改善血脂。Salpeter等運用薈萃分析總結了從1966年至2005年之間的文獻，納入的都是至少8周的隨機對照研究，評估HRT對代謝綜合征的影響。其中108項研究顯示對於沒有糖尿病的婦女HRT能降低中心性肥胖、胰島素抵抗指數以及糖尿病發生率，對於有糖尿病的婦女HRT能降低空腹血糖和胰島素抵抗指數；同時HRT能降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與HDL-C的比例、降低平均血壓。中華醫學會婦產科學分會絕經學組的最新指南也認為HRT對減少代謝綜合征的發生有一定作用。

三、HRT中各種性激素製劑對代謝綜合征的影響

1.雌、孕激素製劑對代謝綜合征的影響：目前應用的雌、孕激素製劑有天然的、近天然的、人工合成的，其中天然的、近天然的製劑對代謝綜合征改善作用較好。Christodoulakos等對接受連續聯合HRT的婦女進行了一項橫斷面研究，其中46名婦女採用結合雌激素（CEE）0.625 mg+醋酸甲羥孕酮MPA5 mg，38名婦女採用17β-雌二醇2 mg+醋酸炔諾酮（NETA）1 mg，210名婦女未接受任何HRT，檢測空腹血糖和胰島素並計算胰島素抵抗指數。結果發現CEE+MPA能降低胰島素抵抗指數和代謝綜合征的風險，而17β-雌二醇+ NETA則無明顯影響。CEE為天然、MPA為接近天然的性激素，可能對改善代謝綜合征更好。

HRT劑型不同對代謝綜合征的影響也不一樣，經皮HRT比口服HRT對代謝綜合征的影響更小。Salpeter等的薈萃分析表明在小於60歲婦女中HRT口服製劑比經皮製劑對代謝綜合征的改善作用更大，而60歲以上婦女採用HRT口服比經皮應用帶來的風險也更大。Shakir等調查使用HRT絕經後婦女（60～70歲）6917人，2723人最終進入數據分析，其中2123名婦女糖耐量正常、600名糖耐量異常。結果顯示與使用口服製劑（連續聯合17β-雌二醇2 mg+NETA 1 mg或周期序貫17β-雌二醇2 mg +NETA 1 mg）相比，經皮製劑（周期序貫雌二醇50 μg+NETA 250 μg）糖耐量受損情況更少。

Shakir等的研究還提示周期序貫組與連續聯合組在糖耐量、血壓、BMI、腰臀比方面無明顯差異；經皮周期序貫組總膽固醇最高，周期序貫組HDL-C比連續聯合組高。這表明周期序貫與連續聯合對代謝綜合征各組分的影響差異主要體現在血脂方面。

2.雄激素活性類製劑對代謝綜合征的影響：絕經後女性雄激素不足的癥狀主要有乏力、性慾下降等。在育齡期雄激素逐年下降，但對於雄激素在絕經後的變化尚有爭論：有學者認為絕經後雄激素活性相對增加；也有學者認為絕經後雄激素變化不大；還有學者認為絕經後雄激素下降。因此對於絕經後女性是否補充雄激素尚存爭議，目前只有少數國家允許補充睾酮：如美國允許使用口服甲基睾酮，英國允許用睾酮皮下置入。2009年由中華醫學會婦產科學分會絕經學組編製的《絕經過渡期和絕經後期激素補充治療臨床應用指南》建議若存在乏力、性慾下降時使用替勃龍（其在體內代謝後具有雄激素活性）。

Watts等研究了66例手術絕經的患者，分為單用口服雌激素1.25 mg組，雌激素1.25 mg+甲基睾酮2.5 mg組並進行兩年隨訪，研究結果提示與單用雌激素相比，加用甲基睾酮的婦女HDL-C明顯下降。而HDL-C下降是代謝綜合征指征之一，這說明使用甲基睾酮可能會增加代謝綜合征的風險。Christodoulakos等的研究提示使用替勃龍的絕經後婦女雖然SHBG水平下降、遊離睾酮指數升高，但是胰島素抵抗指數和對照組相比無明顯差異，提示使用替勃龍對於代謝綜合征的影響較小。而其他雄激素製劑對於代謝綜合征的影響由於使用的限制研究較少，因此有待進一步研究。

四、展望

文獻研究表明在年齡小於60歲的絕經後婦女中使用最低有效劑量的HRT不會增加代謝綜合征的風險，反而會對改善代謝綜合征有益，但是HRT對代謝綜合征的影響受製劑、劑型、用法影響。在國內由於認識的誤區使得一部分人對使用HRT心存疑慮，擔心HRT會增加代謝綜合征、心血管疾病、腫瘤的風險。因此需要婦產科醫生和內分泌、心血管、腫瘤醫生共同努力加強宣教工作，使絕經後婦女最大程度地從HRT受益，為我國老年女性的健康事業作出更大貢獻。