激素補充治療（HRT）中的常見問題

　　激素補充治療（HRT）中的常見問題　　北京協和醫院婦產科　孫愛軍 劉春梅　　從六十年代至今，絕經後性激素治療（HRT）經過大量、長期的臨床觀察、研究、驗證，目前的應用已基本規範。但在某些方面仍存在誤區，甚至是錯誤的處理，因此本文就以下問題進行討論，以便臨床醫生能夠更合理的應用HRT。　　HRT可以解決哪些絕經相關的問題？　　絕經引起婦女體內最根本的變化是雌激素的減少。由於雌激素的受體分布於全身的各個部位，所以雌激素的減少無疑引起了全身各系統改變。雌激素減少對全身的影響又會誘發和加重一些疾病，如：冠心病、高血壓病、糖尿病，以及發生絕經後骨折等。這些都會嚴重地影響婦女的生活質量。　　所以，根據目前的循證醫學，補充性激素可以解決以下的問題：①明顯緩解絕經癥狀；②改善泌尿生殖道萎縮癥狀；③提高性生活質量。一些患者隨著上述癥狀的緩解自然就提高了性生活的滿意度；④防治絕經後骨質疏鬆症，預防骨折的發生；⑤提高生活質量，延長生命中的健康時間。早期應用可能會預防結腸癌和糖尿病的發生。　　HRT中雌激素的劑量越低越好嗎？　　HRT的應用原則之一是使用最低有效劑量的雌激素。目前臨床中存在某些誤區，認為使用越小劑量越好，但如果要起到緩解癥狀，保護骨量的作用，劑量不能無限制的低。以倍美力為例，臨床經驗劑量最低為每日0.3mg，但在某些癥狀較重的患者，需要增加劑量。另外保護骨量的劑量至少為每日0.3mg，通常使用每日0.45mg或每日0.625mg。而利維愛的劑量最低為隔日半片，如再降低劑量，臨床療效難以保證。　　同時我們需要考慮在臨床應用中，對於不同時期的更年期女性，其雌激素劑量需要調整。如過渡期或絕經早期，癥狀非常嚴重，傾向於劑量稍大，但以癥狀緩解為標準。絕經時間長，更年期癥狀不明顯，則劑量可以稍低，應在病情緩解與不良反應之間尋找平衡點。　　因此，需要強調臨床有效的最低劑量，而不是越低越好。　　為不同治療目的，性激素的方案、劑型應如何選擇？　　對處於過渡期或圍絕經期的婦女，原則如下：　　一、只有月經失調，無絕經期綜合征　　以孕激素調經為主或口服避孕藥。其中，月經失調包括兩種情況：　　1．月經頻發或不規則出血　　可以應用孕激素調經：每次月經第15天開始用孕激素，安宮黃體酮6mg/d×12-14天，停孕激素後等待撤退出血。這種方法可一直用至停孕激素後不再發生撤退性出血，提示內源性雌激素水平已低下，開始進入了絕經期。治療中應注意檢測內膜的變化。如仍有不規則出血，應進一步除外器質性問題。另外，也可選擇口服避孕藥以起調經及避孕的作用。　　2．月經稀發或閉經　　可以定期孕激素撤退，用法同上。　　二、有月經失調，又有絕經期綜合征　　雌、孕激素序貫聯合或口服避孕藥均可。對絕經後的婦女：年輕且希望有月經的婦女可以應用雌孕激素序貫聯合方案；不希望有月經的則選擇雌孕激素連續聯合方案。上述情況中如婦女已切除子宮可單用雌激素治療。　　HRT的不良反應：　　什麼情況下乳房脹、痛等反應需要臨床干預？　　在絕經後婦女進行HRT的過程中，乳腺組織重新受到外源性周期性的性激素作用，可能發生如同有規律月經婦女的乳腺改變，可能出現乳腺生長的臨床癥狀，如乳房脹痛和觸痛，在乳腺超聲下也可能出現類似於正常月經婦女的乳腺超聲表現，如乳腺腺體結構的改變等。　　用藥初期的乳腺反應不必驚慌，屬於靶器官對雌激素的正常反應，一般在半年內會明顯減輕或消失。　　如果持續時間長，疼痛明顯，需要減低雌激素劑量，如癥狀緩解可繼續用藥。如減低劑量後，仍未緩解，則需要進行乳腺影像學檢查如超聲、X線等。如未發現病變，建議改換其它種類或劑型的雌激素；如發現異常則需到乳腺外科進一步檢查。　　同時在治療期間，定期乳腺檢查非常重要，根據乳房脹痛情況，及時做出臨床處理，調整性激素的用量。每年體檢後，應針對乳腺超聲和X線結果對是否繼續HRT治療做出評估。　　HRT陰道不規則出血的原因多種多樣　　主要分為與性激素治療有關的因素及其他相互作用的因素兩類，這裡包括婦科疾病等器質性原因。作好在HT中不規則陰道出血的評價是及其重要的。　　一、仔細詢問相關的病史　　收集相關病史尤其是與出血相關的發生、發展、相關疾患等信息。這主要包括：出血發生、持續的時間，嚴重程度，是否有依從性，有無聯合用藥，既往月經、孕產史，既往HRT史，有無婦科疾患和其它相關疾患。　　對於接受序貫方案治療的婦女，如出血發生在加用孕激素的早期，則考慮與孕激素的劑量低下有關。而完全的不規則出血提示器質性病變的可能性更大，如粘膜下肌瘤、內膜息肉或癌。接觸性出血可能提示宮頸的病變。　　二、酌情選擇相關的檢查　　內膜活檢是一種有創的盲操作方法，建議在雌激素和孕激素相獲取內膜，因為此期取內膜容易區別內膜的增生和分泌相，並明確分泌變化的程度，對改變孕激素的劑量或使用時間有指導意義。但此種方法有不能取得全部內膜的局限性，有漏診的可能。　　超聲掃描可用來評價盆腔內的情況，尤其是子宮內膜的厚度，內膜和肌層的均質回聲和不均質回聲，內膜形態的異常。對接受連續聯合方案治療的婦女，測定內膜的意義最大，通常小於5mm，若大於5mm或形態不規則或厚薄不均勻，應考慮活檢或宮腔鏡檢查。超聲檢查有利於診斷粘膜下肌瘤和內膜息肉，以及盆腔有無其它的腫瘤生成。　　宮腔鏡由於可見到內膜全貌的優點，被認為是最佳的選擇，對序貫和連續聯合方案均適用。　　總之，通過上述過程可以判斷不規則出血的原因，但對連續聯合HRT6個月內少量不規則出血的婦女，亦可期待觀察。　　絕經後單純心血管癥狀與冠心病是否可應用HRT？　　通常在門診工作中，是否應用雌激素應遵循嚴格的適應證和禁忌證。目前的觀點為對絕經後有單純心血管癥狀如心悸、心慌等，但未診斷為冠心病的婦女，可以採用雌激素治療，因為這些癥狀與雌激素的缺乏相關，治療後癥狀緩解顯著。而且，臨床中類似的患者多先在心內科就診，經檢查後排除了心臟疾病，又轉至婦科門診。　　但當明確診斷為冠心病時，國際絕經學會的指南和中國的激素治療指南不建議再使用雌激素治療。以往的流行病學研究與隨機對照臨床試驗（WHI）結果顯示，對於已經確診的冠心病，激素治療無預防或治療作用，目前觀點不推薦激素治療用於已確診的心臟病的治療。但絕經早期應用激素治療對心臟病的預防作用尚無定論，因目前的臨床觀察性研究結果提示早期治療對改善血脂等生化指標有益，尚需進一步進行絕經早期方面的研究才能確定。　　另外，如絕經後婦女合併冠心病的同時，罹患有嚴重的更年期癥狀，則根據具體情況處理，一般建議通過非激素療法來處理，如中藥或其它藥物如抗抑鬱藥物等。　　不同的HRT方案中如何加用孕激素？　　激素治療中加用孕激素的目的是對抗雌激素對子宮內膜的增殖作用。加用孕激素主要依據雌激素的種類、劑量和使用方案來確定。通常雌激素、孕激素的應用可分為周期序貫、連續序貫和周期聯合、連續聯合四種方案。因孕激素可抵消部分雌激素對全身的益處，因此需要加用最小有效劑量。原則是能夠對抗雌激素對子宮內膜的刺激作用即可，無須使子宮內膜發生典型的分泌期改變。有動物試驗顯示戊酸雌二醇與安宮黃體酮聯合應用，大約為1:0.5的比例即可抑制其增殖作用。但動物試驗劑量不能用於臨床，因此通常只是根據臨床經驗用量。例如，結合雌激素0.625mg與安宮黃體酮2mg連續聯合應用，如改為周期序貫方案，則結合雌激素0.625mg，每日一片連用21-28，後10-14天加用6mg/日的安宮黃體酮配伍。孕激素的使用時間至少每周期加用10天或以上，流行病學研究及臨床觀察性研究、動物試驗等顯示如孕激素使用時間少於10天，即使劑量增加，仍不能抑制雌激素對子宮內膜的刺激作用。對於劑量目前尚無統一的規定，以安宮黃體酮為例，一般每周期的總量在60mg－80mg以下為宜。對於無子宮的婦女則不需加用孕激素。　　來源：婦科內分泌
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