透析腎病患者的腸道菌群變化

05-27

腸道微生態組成與改變在人體，腸道菌群是一個複雜的微生態系統。眾所周知體內的毒素大多數是通過腎臟分泌尿液排出體外的，但當人體腎功能下降的時候，腎功能排毒的作用就減弱了，所以在早、中期的CRF患者中往往通過口服藥物進行腸道排毒，比如口服腎衰寧、尿毒清、包醛氧化澱粉等藥物治療，但口服藥物部分患者往往也存在噁心、腹脹等消化道癥狀，導致藥物吸收利用度差。

由於腸道菌群複雜的組成與功能，我們可以將其視為一種新陳代謝活躍的內生器官。如上所述，正常的腸道微生態對人體眾多生理功能的維護和發揮起著重要的作用，當這種平衡受到破壞時，便會引起一系列腸內外疾病，同樣，某些腸外疾病的發生髮展也會導致腸道微生態發生改變，引起腸道菌群的失調。腸道菌群與慢性腎臟疾病相互作用。CKD相關的腸道微生態改變多數的非感染性疾病與生態失調相關，是因為其不能繼續維持對菌群的生理控制，從而影響腸道免疫功能。

CKD引起的代謝和血液動力學變化同樣可以改變腸道菌群的組成和功能，目前已有數據資料證實了這一點， Sekirov等發現，尿毒症患者以及尿毒症模型大鼠發生腸道菌群失調，其中致病菌數量增多。Manco等在動物實驗中發現，尿毒症大鼠出現腸道菌群移位增加，菌群從腸道進入腸系膜淋巴結，肝臟，脾臟，並且伴隨血清IL－6和C反應蛋白的高水平表達。Sandek等證明慢性腎臟病患者體內，循環血液中內毒素/LPS水平隨著CKD階段性的進展而升高，並且在透析病人中達到最高。那麼CKD是如何影響腸道菌群的呢？慢性腎臟病患者到達後期階段，腎臟功能出現衰竭，許多代謝廢物不能經腎臟排泄而蓄積於體內，通過腸壁血管大量進入腸腔，尿毒症毒素進入腸道，促使腸內細菌的生活環境發生根本性變化，從而使腸道菌群的結構、數量、組成、分布發生顯著的改變。

總的來說，就會引起益生菌的減少和腐生菌的過度生長，其中因素可能包括代謝性酸中毒，尿毒症毒素的殘留，腸壁容量超負荷，抗生素濫用以及口服鐵劑引起的病原菌增生等。國內外的研究發現慢性腎臟疾病的狀態下病人腸道菌群改變明顯，腸道細菌總數與肌酐濃度成正相關，並隨腎功能損害加重，腸道細菌數量及種類逐漸增加，細菌過度生長，出現大量的機會致病菌。眾所周知，腸道內細菌可以利用和分解腸腔內的含氮物質，糞便內所含的氨基酸即是腸道細菌分解內源性含氮物質所產生的，國外的研究者發現慢性腎衰竭患者的部分氨基酸是由腸道內的細菌分解腸道內的尿素而來。慢性腎衰竭患者由於低蛋白飲食，其內源性蛋白質的丟失顯著減少。因此，氮的丟失大於攝入，患者處於負氮平衡狀態。

另外，腎衰竭時，經腸道排出的其他非氮化合物如氨、胺、胍類衍生物，尿酸等增多，這也為細菌的生長提供了良好的營養環境。腸道天然免疫系統能區分共生菌和病原菌，對共生菌產生免疫耐受，而對病原菌及其他抗原物質產生免疫反應。CKD發生時腸道微生態改變，造成內毒素血症、細菌移位等，而這些變化與腸道免疫屏障破壞有著密切的聯繫。 2．2腸道菌群失調對CKD的影響腸道菌群與人體是共生關係，腸道致病菌的增長，益生菌的減少反之同樣會對人體產生一系列的影響。正常的腸道黏膜屏障包括物理、化學、生物和免疫屏障。由於飲食等因素，腸道菌群發生結構，數量，分布，種類的改變，益生菌減少，致病菌過度生長，導致腸道微生態發生改變，進而引發一系列的病理過程。

細菌的直接黏附攻擊，所產生毒素的間接刺激，均可引起腸上皮細胞的結構功能障礙，細胞發生皺縮，表面膜蛋白減少，細胞間緊密連接被破壞，分泌黏液減少，釋放防禦素減少，一系列的改變導致腸黏膜機械屏障被破壞，黏膜通透性增加，當腸黏膜通透性增加至一定程度時，腸道細菌和毒素大量移位入血，激活單核巨噬細胞系統，促進其釋放大量的細胞因子、炎症因子、氧自由基等細胞有毒物質，再次加重腸黏膜屏障本身的炎性損傷。

氧化應激又可促進細菌和內毒素的移位，形成惡性循環。這種循環導致系統炎症發生。長期的菌群失調引發持續的系統炎癥狀態，持久的系統炎癥狀態又是預示CKD患者惡性生存的獨立因素之一。有些併發症決定了CKD患者的死亡率，如動脈粥樣硬化的形成，蛋白質的加速代謝，機體耗竭增多，而系統的炎症可以加速這些併發症的發生髮展。另外， Aronov等發現，結腸的細菌會產生尿毒症毒素，例如α－苯乙醯谷氨醯胺，也會加速CKD併發症的發生。細菌的產物可激活不同類別細胞上的識別受體，包括血管內皮細胞，樹突狀細胞，腎臟內外的巨噬細胞等。

TLＲ4是動脈粥樣硬化的一個介體，其信號上調可能是CKD患者AS加速的驅動因素。TLＲ介導的腎臟免疫細胞活化已經被證實可以加快CKD的發生髮展。進入血循環的細菌產物可以活化組織巨噬細胞和其他免疫細胞，在腎臟及血管壁內，產生促炎介質，活化沉默的疾病過程，發生炎症反應和其他相關的免疫損傷。同樣的，腸道菌群的定向干預可能會積極影響CKD狀態。儘管屬於系統炎症性疾病， CKD患者仍然處於一種獲得性免疫缺陷狀態，會引發致命的感染。我們知道，在早期敗血症中，細菌產物通過NF－κB信號通路激活TLＲs和免疫細胞釋放促炎因子。在菌血症中，主要發生細胞數增加，發熱，炎症，休克等。然而，如果是長時間持續的TLＲ活化，卻會引起一個伴隨的「沉默」階段，這個現象就好比是「內毒素耐受」或「代償性抗炎綜合征」。

為此，當受損的腸道屏障和增加的菌群及毒素移位足以引起系統炎症時，這個持續的過程是否會同樣引起隨後的反作用效果呢？在單個細胞水平，新生成的免疫細胞可以經歷一個短暫的活化過程，長期下來便是耐受階段，這就可以解釋，對於CKD患者，在系統水平上，炎癥狀態與免疫缺陷共同存在。新近國外文獻報道，腸道的益生菌改變亦會影響CKD患者。如雙歧桿菌可以調節患者腸道微生態結構，將明顯減少尿素氮及腸源性毒素的量，有助於患者臨床表現、營養及總體狀況的改善。乳酸菌也有可能清除更多的尿毒症毒素，但其機制不清楚，仍有待進一步研究。

益生菌具有維持菌群平衡，提高機體免疫力，修復腸道黏膜損傷，提供營養，協助體內新陳代謝，降壓，調節血脂等多種作用，腸道益生菌減少將給CKD患者的綜合治療帶來不利影響。腸道菌群與慢性腎臟疾病進展的防治腸道菌群作為調節人體生理功能的一個重要因素，在腸外疾病的發生髮展中也同樣行使著作用。CKD會直接或間接的影響腸道菌群的組成和屏障功能，而反過來菌群產物通過破壞屏障，毒素入血，移位增加，激活免疫反應，引起一系列的系統炎症。我們認為，研究慢性腎臟疾病狀態下腸道微生態失衡機制，腸道物理、免疫屏障受損及細菌移位機制，是目前減少內毒素血症及相關的併發症如動脈粥樣硬化、機體耗竭增加等的新興研究方向。

然而，腸道菌群的自身結構和組成複雜，參與慢性腎臟病發生髮展的確切機制仍不明確，有待更深入的研究。腸道菌群失調與CKD的發病及發展互為因果、密切相關，避免腸道菌群失調，從共生菌角度預防和治療CKD是一值得探索的新途徑。此外，中醫藥治療重視全身陰陽平衡及臟腑功能協調，提高機體免疫力，改善體質，以扶正祛邪。腸道菌群平衡與中醫「陰平陽秘」的理論契合，清熱解毒藥物除直接的抗菌作用外，其調節菌群失調及免疫紊亂的作用即是調和陰陽的作用。可通過調節菌群失調，與腸道益生菌群「相須、相使」，與腸道致病菌群「相畏、相殺」，以「共生菌」的方式預防和治療慢性腎臟病進展，有待我們進一步從中醫理論和實踐中研究證實。

調節慢性腎病患者的腸道菌群可能能夠調節這些關鍵的尿毒症毒素的合成。首先是飲食習慣的改變，減少這些能產生尿毒症毒素的營養物質的攝入，一方面可以減少毒素的產生，另一方面一些營養物質本身也能增加細菌代謝產生毒素的能力。CIC-2氯離子通道激活劑魯比前列酮是一種治療便秘的藥物，有利於恢復腸道中乳桿菌科和普氏菌屬的細菌，顯著降低小鼠的腎衰竭和血漿硫酸吲哚酚的水平。儘管還不清楚這是否與腸道菌群的改善有關，但至少可有效的保護腎功能。益生元、益生菌和合生元旨在增加腸道中糖類分解的細菌和減少蛋白水解細菌的數量來改善腸道菌群的組成和活性。

益生元是一種通過選擇性的刺激一種或少數幾種細菌的生長與活性而對宿主產生有益的影響從而改善宿主健康的不可被消化的膳食成分。低聚果糖菊粉能夠減少血液透析患者的對甲酚的水平，但不能改變硫酸吲哚酚的水平。益生菌是一種活性微生物，合生元是益生元與益生菌的組合。在腎病患者中，合生元能夠改變腸道菌群的組成，增加雙歧桿菌的數量，降低硫酸對苯酚的水平，但不能改變硫酸吲哚酚的水平。在另一項小型的臨床研究中發現由乾酪乳桿菌、短雙歧桿菌和低聚半乳糖組成的合生元能夠降低血液透析患者總的對甲酚的水平。進一步了解腸道菌群改變對尿毒症毒素水平的影響將有助於延緩慢性腎病的進程。