為什麼中國「神葯」總是一抓一個準？

來自專欄 知識分子

編者按：

手持「國葯准字」的鴻茅藥酒，一年豪擲數十上百億元大肆虛假宣傳。即使被全國25個省市通報違法達2000餘次，仍然毫髮無損。或許因此變得更加任性，最近對一篇提示其毒性的科普文章作者發難，導致其被內蒙古警方跨省刑拘，羈押三個月。

此事一經披露，迅即成為輿論焦點。4月16日，《人民日報》發文稱：「首先要明確，鴻茅藥酒是藥品，既不是酒，也不是保健品......用保健品的廣告模式來宣傳藥品，既違背了法律規定，更是對公眾健康的嚴重不負責任。」

國家葯監局也在當天發出通知，要求鴻茅藥酒就虛假廣告問題作出解釋，並稱「如發現違反藥品相關法律法規的問題，將依法嚴肅處理，直至吊銷藥品批准文號」。同時，該局已組織有關專家，將對鴻茅藥酒由非處方葯轉化為處方葯進行論證。

有媒體評論道：「鴻茅藥酒，終於喝下自己藏好的毒。"然而，值得進一步反思的是，像鴻茅藥酒一樣的「神葯」為什麼可以招搖過市？還會不會有下一個「神葯」？在中國做良心藥，放心藥，為什麼這麼難？中國葯監如何撥亂反正，為百姓生命健康安全保駕護航？近日，《南方周末》記者袁端端撰寫的一篇關於「神葯」的文章，或能有所警示。

撰文 | 袁端端（《南方周末》記者）

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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此前備受關注的藥師質疑「神葯」匹多莫德最近有了新的進展。

知名藥師冀連梅認為目前缺乏高質量可靠臨床研究證實該葯的有效性和安全性，存在濫用的情況。3月9日國家食葯總局發布公告稱，為進一步保障公眾用藥安全，決定對匹多莫德製劑說明書進行修訂，縮小適應症範圍，並明確指出3歲以下兒童禁用。

總局公告顯示：為進一步保障公眾用藥安全，決定對匹多莫德製劑（包括匹多莫德片、匹多莫德散、匹多莫德分散片、匹多莫德口服溶液、匹多莫德口服液、匹多莫德膠囊、匹多莫德顆粒）說明書進行修訂。

在公布的「匹多莫德製劑說明書模板」中，總局將其適應症定位於：用於慢性或反覆發作的呼吸道感染和尿路感染的輔助治療。其中，「輔助治療」的字眼頗為醒目。並在「禁忌」中增加：3歲以下兒童禁用。同時，用法用量規定：3歲及以上兒童及青少年：每次0.4g，每日兩次，不超過60天。

結合全國第六次人口普查數據分析，0-3歲兒童數量為6000萬左右。

很多人高呼這是自媒體的又一次勝利，撬動了政府修改說明書，且不說筆者曾多次有過這樣的因報道推動說明書更改的經歷，今天來說說為什麼我們的「神葯」一抓一個準。

匹多莫德的原罪在哪

這要從我國葯監體制和舊的藥品審評審批制度說起。

匹多莫德最早是1993年在義大利上市並應用於臨床，之後於1998年進入我國。

1998年是一個有著重要意義的年份。當年政界發生了若干不同尋常的改變，這些看似細枝末節的小事，卻是未來掀起波瀾的伏筆，其間因果，恰為歷史的重點，最值得回味。

這一年，原本歸屬於衛生部下的葯政局與國家醫藥管理局合併成國家藥品監督管理局（SDA），直屬國務院管轄（獨立於衛生部之外），原國家醫藥管理局局長鄭筱萸被任命為SDA新機構局長，即新中國成立後的第4任局長。

這是中國政府第一次建立獨立於藥品生產管理體系的藥品監督機構，意味著中國藥品安全監管進入了政府專門部門監管模式。建立這一模式的原因是，當時藥品市場混亂讓人民和政府無法忍受，特此中央進行機構改革。因此，大量待批准藥品從衛生部轉入新的葯監局，匹多莫德則是其中之一。

據葯監審批系統人士透露，匹多莫德當時已經拿到了葯政局的批准文號，因此到了葯監局後，便只是隨便走個流程就取得新葯證書從而上市。又因處在交接混亂中，匹多莫德的說明書比義大利原產地的放寬適用兒童的年齡也無人發現，這是如何影響到現在市場上流通的匹多莫德仿製葯後面會說。

藥品審評大躍進

2000 年，我國葯監體系開始實行省級以下垂直管理，各級地方成立職能集中統一的葯監機構。次年（2001），國內仿製葯開始申報上市。

彼時，仿製葯審批極其寬鬆，說明書等內容要求也都是按照原研葯照搬。按照系統內人士的話說，國外批了什麼，我們就批（什麼）。當時，藥品審批的人員技術水平十分欠缺，對匹多莫德這種看起來沒什麼風險的葯幾乎是不眨眼就批了。

2003年，SDA升格為國家食品藥品監督管理局（SFDA），增加了食品監管的內容。

按照初衷，葯監局獨立是為了更好的管理和審批，但當時從衛生剝離葯監系統另一個目的是鼓勵產業發展，解決市場用藥不足的問題。於是，藥品審評部門「快」字當頭，在幾年的時間裡，批出了十萬餘個批號。現在看來是不折不扣的「大丨躍丨進」。

一位審評員回憶，不追求療效、只管安全性曾是全行業「潛規則」，甚至整個社會都在容忍這種現象。一次在審評某兒童葯的專家會上，一位大牌專家催促，「這有什麼不能批的？用過那麼多，從來沒出過事。」

審批亂象下造成的現實是：以批代管，只批不管，該批不批，該管不管，批管脫節；一些沒有審批但亟須納入管理的無人過問，因為「誰審批誰監管」，不管有了充足理由；一些審批了的也無人過問，因為已經以審批實施了監管……

一位國家新葯審評專家告訴筆者，當時的仿製葯一致性評價，根本不用看數據，只要做了就沒有不合格、不「等效」的。「那時一年能批一萬多種新葯，基本上遞交上去就能批。很多都是紙上文件，可以做出來的。」

2005年左右，有公司幫葯企做一個註冊文件，服務價格在10萬元以內，通常5萬元就搞定了。查的嚴了之後，也會上有政策、下有對策。

在1998年~2006年期間，葯監局的行政管理遠大於科學監管，鄭筱萸時代的「激進」方案，不僅未使中國醫藥產業的研發能力有根本改善，臨床試驗也都是「走過場」。我們以為都經過完善臨床研究和試驗的藥物實際上在醫院中經歷了多種作假方式：包括受試者造假、病例數更改、流程簡化等。

上述專家在參與新葯評審時曾發現過三種情況：一是統計上會出現「同一張床同一天收住十個病人」；二是不同病人（受試者）使用同一張化驗單。三是在毒性研究中，明明是不同研究，卻採用同一批試驗動物的病理圖片，即試驗沒有做，就出安全性評價報告了。

作為免疫調節劑（又是一個神奇的萬能名詞），匹多莫德的說明書顯示，該葯適用於機體免疫功能低下患者的上下呼吸道反覆感染（咽炎、氣管炎、支氣管炎等）；耳鼻喉科反覆感染（鼻炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎）；泌尿系統感染；婦科感染；並可用於預防急性感染，縮短病程，減少疾病的嚴重程度；可作為急性感染期的輔助用藥。幾乎就是「萬金油」，可批這樣的葯風險最低，批了也不會出事。

——這也是為什麼現在市場上存在如此多一抓一大把的「安全無效的葯」。有人調侃，現在看看市場上銷量前十的葯，哪一個當時的審批沒問題？

急轉直下的大塞車

藥品審批的大躍進，在首任國家葯監局局長鄭筱萸被查處的2006年戛然而止。此後鄭以受賄649萬元以及玩忽職守兩罪並罰，被處死刑。就在鄭筱萸被執行死刑的同一天，官方頒布新版《藥品註冊管理辦法》，藥品審批進入「慢車道」。

2008 年，是中國食品藥品監管體制改革的又一關鍵年份，SFDA重歸衛生部管理，同時取消省級以下垂直管理，改由地方分級管理，業務接受上級主管部門和同級衛生部門的監督指導。但藥品審批進入了前所未有的滯緩期。

當一個機構的首任局長被槍斃後，所有在這一領域的監管者都戰戰兢兢如履薄冰，每個人都對自己身處的位置充滿著疑惑和恐懼，又無不因前車之鑒而充滿著過度謹慎的情緒。他們循規蹈矩、沒有人願意重蹈覆轍，更沒有人敢積極創新。

這不僅讓審評滯緩，還使得新的質量標準之下研發的藥品不能及時上市。市場上流通的藥品，多數還是2006年之前「大丨躍丨進」時代批的葯。

於是，自2006到2015年間，「藥品審批滯後」的批評聲不絕於耳。據業內人士統計，2007年到2009年基本沒有新葯批出；2009年到2013年，化學藥品（包括新葯和仿製葯）的批複數量均呈直線下降趨勢，五年一共批複國產藥品文號2663個，僅佔到當時市場上文號總量的不到2%。

但進入慢車道並不代表審批技術和能力的提高。藥品質量問題和監管能力不足依然存在。當一個人口眾多的國家，個人不願意出頭創新，而法律又缺乏創造性，則其社會發展的程度和管理水平，必然受到限制。

為什麼很多人說不能吃國產仿製葯？這是很多外國友人都會問到筆者的一個問題。

作為與原研葯有相同活性成分、劑型、給藥方式和治療作用的替代藥品，仿製葯在全世界廣泛使用。一般來說，仿製葯只有原研葯價格的10%~15%。其初衷正是，讓更多的人用低廉的價格享受到同等質量的藥品。

在美國，仿製葯要在「有效成分、劑量、安全性、效力、作用（包括副作用）以及針對的疾病上和原研葯都完全相同」，在做對比的參照葯一定是原研葯。但在中國，定義變了。

2015年之前，未在中國生產上市的藥品即為新葯；生產已上市，並已收錄進藥典標準的藥品為仿製葯。這意味著，中國仿製葯的參照葯，很多都是國內其他廠家較早做的仿製葯，而非原研葯，以至於「越仿越走樣」。很多人買到同樣化學名稱的藥品，藥效卻大不一樣。

筆者曾採訪過一位臨床試驗的負責人，當時公司將受試者服用的降糖葯國產二甲雙胍片換成了原研葯。沒想到，服用四周後，受試者的血糖竟然降到了無法入組的水平。在此之前，受試者一直在服用國產二甲雙胍，但血糖始終降不下來。

抗生素的差別也很大，國產仿製葯過敏反應多，且藥效不確切。A醫生給一名病人用國產的頭孢三嗪做皮試，結果發現病人有皮疹、寒戰等過敏反應，但改成進口葯再試，就沒問題了。「進口抗生素幾乎沒有過敏現象，他們對我們的每一例不良反應都密切關注。」

北京協和醫院藥劑科主任梅丹曾測試過國內14家企業生產的鹽酸二甲雙胍片，有的產品20分鐘之內全部溶解，有的50分鐘後只溶解了不到30%。

作為全球第二大的醫藥消費市場，中國目前約18萬個藥品批准文號中，化學葯有12萬，而其中95%以上為仿製葯，如阿司匹林的批文高達688個，其中一部分可能「安全卻無效」。

「我們ICU和神經科的大夫是不太敢用國產葯的，主要是為病人著想。」一位匿名的北京三甲醫院醫生直言，他們曾用過一款成分為地高辛的強心藥，在病人一直穩定按時服藥的情況下，檢測血葯濃度卻時高時低，甚至時而心衰發作，時而有中毒癥狀。但換進口葯之後便穩定下來。這和仿製葯每顆的藥量不穩定、混合不均有關，一些降糖葯也有類似的情況。

2009年，在一次有兩百多個製藥企業參與的GMP審計培訓中，培訓者請真實做過驗證工作的企業代表舉手，結果寥寥無幾。還有一些企業從未對供應商現場審計，相信了假供應商資質，導致2006年發生「齊二葯重大藥害事件」。企業生產的「亮菌甲素注射液」里用大量工業原料二甘醇代替了藥用輔料丙二醇，並導致多名患者急性腎衰竭死亡。

一些葯企在輔料上做手腳，2014年，浙江一企業生產了9000萬粒重金屬超標空心膠囊，全部通過葯企流入市場。

有學者批評，長期迷戀審批的慣性和常態，出現監管怪象的同時，對內養成了管理惰性，不知管什麼、如何管，有心無力、無從下手。主動監管、發現問題的能力不足，只能通過事故、媒體曝光等，開展應景式監管。

美國也曾假劣葯橫行

說到這，一定有很多人恨得牙痒痒，說我們的政府和企業怎麼能如此混亂和黑心。且慢。如果翻閱美國食品藥品監管局的歷史，從中可以看到很多相似的影子。

據記載，19世紀的美國是「假藥的黃金時代」，「假藥的盛行程度可謂登峰造極」。當時所謂的「專利藥品（Patent medicine）」或所謂「專有」（proprietary） ，並沒有專利，而是配方不公開，醫生和使用者都不知道這些「藥品」的配方是什麼，但是，商人為這些包裝申請專利，再加上據說某地某人曾被這些藥品治癒過的宣傳廣告，靠包裝和廣告推銷假藥，這些偽劣藥品盛行的原因，除了商人的利潤追求，另一重要因素是商人，醫生以及藥劑師三者間的利益關係。正直的藥劑師對於「把商業利益放到第一位」也感到憂心重重。

惡果接二連三。

1937年，美國發生了磺胺葯事件: 該藥物沒有經過嚴格試驗就上市，並且公司大肆宣傳使患者認為該葯為靈丹妙藥，沒過多久，全美100多名患者因用此葯死亡，原因是該藥物的溶劑含有劇毒物質。

針對藥品安全，國會於1938年通過了《聯邦食品、藥物與化妝品法》。該法律將化妝品和醫療器械納入監管範圍，要求製藥商對藥物加以充分標註並配以詳細的安全使用說明，授權FDA對新葯進行審查，只有製藥商能夠證明新葯是安全的，藥物才能上市。這一新規定是FDA第一個重要的立法里程碑，為美國藥品監管奠定了基礎。

到了1960年，「反應停事件」轟動全球。

這是由德國一家公司推出的一種可以緩解妊娠反應的鎮靜劑，英文名為thalidomide。Chemie Gruenenthal 公司便於1957年10月1日將「反應停」正式推向了市場。此後不久，「反應停」便成了「孕婦的理想選擇」（當時的廣告用語），在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。

誰想，在短短2-3年時間, 由於服用該葯而導致的畸形「海豹肢」嬰兒達上萬名，保守估計也有8000人, 大部分在德國和其它歐洲國家。此外，「反應停」還導致幾千名嬰兒在出生前就因畸形而死亡，成為歷史上最大的、也是最慘的藥害事件，也成為全世界藥品監管部門永遠的警示。

服用「反應停」的母親分娩出短手短腳的畸形兒，醫學界將這種畸形新生兒命名為 「海豹兒」.

「神葯」走下神壇的新時代

再說回中國。2013年3月22日，原「國家食品藥品監督管理局」（SFDA）改名為「國家食品藥品監督管理總局」（CFDA），整合了以前工商，農業，質監等多部門的監管職能和人員，直屬國務院管轄。

2015年1月畢井泉接任局長之職，開始了中國史上四個最嚴的食品和藥品的監管。這一年，中國的食葯監系統真正進入了科學監管的正軌。之後，一場疾風驟雨、真刀真槍的改革席捲了整個醫藥行業，從幾百份改革文件的次第出爐，到臨床數據的斷腕自查，到激發新葯創新……

2016年3月，國務院辦公廳印發《關於開展仿製葯質量和療效一致性評價的意見》，要求製藥企業對仿製葯與原研葯在質量和療效上的一致性進行評估。

「只顧安全性、忽視有效性的時代終要過去了。」學者們感嘆。

如果說臨床試驗自查核查、仿製葯一致性評價是為了避免有害或無效的藥品輕鬆上市，那麼改變新葯定義、開啟上市許可人制度、優先審評則是為新葯進入市場打開大門。

2017年10月8日，國慶長假最後一天，刷爆醫藥界朋友圈的不是人山人海的返程高峰圖，而是中辦、國辦聯合發布的《關於深化審評審批制度改革，鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（簡稱《深改意見》）。

《深改意見》提出6部分36大項改革措施，包括：改臨床試驗機構資格認定為備案管理，逐步推進倫理審查結果互認以提高倫理審查效率，改臨床試驗明示許可為默示許可，探索建立藥品專利鏈接制度，開展藥品專利期限補償制度試點，完善和落實藥品數據保護制度，對臨床急需藥品附帶條件批准加快上市，促進藥品仿製生產，落實上市許可持有人法律責任，加強藥品全生命周期管理，完善創新藥物使用政策，建立職業化檢查員隊伍，提升技術支撐能力等。

醫藥界人士在轉發這則重磅消息時，幾乎都讚譽不斷：「建國以來醫藥行業力度最大的改革政策」「里程碑事件」「歷史性變革」……相信這是他們多年之後由衷的欣喜和表揚。

可以想見，在未來我們極力追英趕美的道路上，新葯好葯不斷出現，也會有源源不斷此前上市的藥物跌下神壇——這是改革的必然，也是產業發展不可逾越的陣痛。

事實上，在每一個人喊打「神葯」時，也應該理解並記住我國葯監的這段曲折歷程，知道這不是某一種藥物而是整個時代的沉痾。我們身處其中的每一個人都應該努力並共同改變這一切。

本文經作者授權轉載自微信公眾號：端端不是瑞瑞

製版編輯：黃玉瑩 |

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