絕經激素治療是否增加宮頸癌風險

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　　作者：張慧傑，張淑蘭　　來源：《中國實用婦科與產科雜誌》　　絕經期人群日益龐大。從圍絕經期開始，隨著雌激素水平的下降，會出現月經紊亂、血管舒縮癥狀和精神神經等癥狀，絕經後逐漸出現泌尿生殖道萎縮癥狀，長期雌激素缺乏導致的老年慢性疾病如心血管疾病、骨質疏鬆症和老年痴呆多發生在絕經晚期，嚴重影響絕經後婦女生活質量。　　激素替代治療（hormonereplacementtherapy，HRT）是能夠全面解決這一問題的惟一方案。HRT已經有數十年歷史，因其可以有效緩解絕經後婦女的低雌激素癥狀，被越來越多的絕經期女性接受。HRT通過外源性補充激素，緩解相關癥狀，提高女性絕經期生活質量。使用的藥物有雌激素、孕激素及雄激素等，用藥方式分為單用雌激素、單用孕激素、聯合應用雌孕激素及聯合應用雄激素等方案。但由於女性生殖系統是雌孕激素靶器官，外源性激素的應用是否增加婦科惡性腫瘤的風險一直是研究者們關注的問題。　　宮頸癌是常見的女性生殖系統惡性腫瘤之一，是世界範圍內嚴重危害婦女健康的惡性疾病之一。關於宮頸癌的病因可能與多種因素相關，如性行為、生育、微生物感染、不良的生活習慣等方面。其中，人乳頭瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）感染與宮頸癌的發生密切相關，高危型HPV持續感染是宮頸癌的主要危險因素，90%以上的宮頸癌伴有高危型HPV感染。對於HRT是否增加宮頸癌的患病風險，目前相關研究結果有的還不完全一致。　　宮頸癌常見的病理學分型為宮頸鱗癌和宮頸腺癌，其中宮頸鱗癌約佔80%，宮頸腺癌約佔15%。宮頸腺癌對雌激素作用反應敏感，而鱗癌是非激素依賴性惡性腫瘤。大多數學者認為，HRT僅與宮頸腺癌的發生髮展有關，而與宮頸鱗癌無相關性，添加外源性雌激素不增加宮頸鱗癌的發病率。Lacey等對139例宮頸鱗癌及124例宮頸腺癌患者調查顯示，雌孕激素聯合應用的患者發生宮頸腺癌的相對危險度（RR）為2.1，宮頸鱗癌為0.85，而僅應用雌激素替代患者宮頸腺癌RR為2.7，宮頸鱗癌為0.86，即HRT增加宮頸腺癌的患病風險，與宮頸鱗癌關係並不大。　　許多文獻報道，雌激素與宮頸癌的發生髮展關係十分密切。Kedzia等發現，HPVDNA升高與血中孕酮水平的升高相關，提示雌、孕激素與HPV在宮頸癌中可能有協同作用。王金桃等對141例宮頸癌和129例健康婦女進行了HPVs、HPV16、雌二醇（E2）和孕酮（P）含量的測定，發現血清中E2和P的平均濃度均為病例組高於對照組，特別是E2濃度與宮頸癌之間呈劑量反應關係，E2與HPVs之間呈正相加交互作用，即內源性雌激素升高可增加宮頸癌的發生危險，高濃度雌二醇和HPV感染對宮頸癌的發生可能有協同作用，但並未對宮頸癌病理類型進行討論。Brake等研究發現，雌激素對於HPV16型轉基因小鼠宮頸癌的發生髮展起著重要作用，連續應用雌激素9個月小鼠腫瘤體積明顯大於連續應用6個月的小鼠，應用雌激素6個月後停葯3個月的小鼠腫瘤體積明顯小於連續應用9個月小鼠，並且腫瘤體積與腫瘤惡性程度也相對較小。　　2005年，國際癌症研究機構將口服避孕藥（oralcontraceptivepill，OCP）列為宮頸癌致癌因素。長期口服避孕藥（OCs）可以增加宮頸癌的發生危險。雌、孕激素的增加可刺激宮頸上皮化生及病毒相關蛋白表達，可能是脂溶性雌二醇與細胞胞漿受體結合形成複合體後與靶基因結合，上調HPVE6/7基因表達，促進細胞增殖。有研究發現，OCP可導致宮頸外翻，宮頸內膜暴露於致癌物質，導致癌變。Moreno等研究發現，OCP女性用避孕藥超過5年並伴有HPV感染的患者宮頸癌發病率較未使用避孕藥女性增加3倍，並且OCP僅增加HPV感染女性宮頸癌患病風險，對於未感染HPV的女性無影響。而絕經期婦女HPV檢出率較未絕經組高。2007年，宮頸癌流行病學研究國際合作組織進行了一項流行病學調查，對16573例宮頸癌患者及35509例對照組進行分析，分析發現：OCP的宮頸癌患病相對危險性增加，OCP持續10年後浸潤性宮頸癌的發病率在落後國家及發展中國家由0.73%提高到0.83%，在發達國家中由0.38%提高到0.45%。　　但是多數大樣本流行病學研究，包括婦女健康啟動（WHI）研究的隨機對照試驗以及來自英國百萬婦女研究（MillionWomenStudy）認為，HRT的應用不增加宮頸癌的發生風險。Yasmeen等臨床研究中，將15733例入選婦女分為雌孕激素替代組及對照組，在分組前及分組後3、6年分別進行宮頸細胞學檢查，發現雌孕激素替代組的細胞學異常發生率明顯增高，但高度鱗狀上皮內病變和宮頸癌的發生無明顯增加。Ahn等進一步研究發現，HRT進行中的絕經女性細胞學異常的比例明顯高於既往HRT應用者，但與宮頸癌發生無相關性。Parazzini等將645例宮頸癌患者及749例陰性對照進行病例對照研究，分析HRT與宮頸癌的風險，結果發現，HRT可明顯降低宮頸癌風險，且隨HRT使用時間延長，特別是超過10年後，這種作用更加明顯。　　目前研究尚不能明確HRT與宮頸癌發生之間的關係，部分研究傾向於HRT增加宮頸腺癌的危險性。2011年國際絕經學會等7個生殖、絕經與內分泌學會聯合發布絕經後激素治療共識。該共識認為，HRT是治療絕經相關癥狀的最有效方法，若在女性60歲前或絕經後10年內開始，則其獲益將大於風險，即HRT的安全性很大程度上取決於啟用時機，圍絕經期和絕經早期是HRT應用的重要「治療窗口期」。在HRT前應該依照中國絕經學組《絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南（2012版）》充分評估是否適合應用治療方案，在治療開始前應充分告知患者HRT的適應證和禁忌證，個體化、規範化、系統化制定用藥方案。按照規範合理使用，掌握適應證和禁忌證。在絕經患者應用HRT方案提高生存質量的整個治療期間，定期隨訪，對HRT的受益和危險進行評估，以決定使用者是否調整劑量或終止用藥。　　