男性葯在哪兒？

儘管聽起來不符合常理，但過量的睾酮可以抑制精子細胞的產生。丹尼斯·庫克爾顯微照片/高品圖像

「我太年輕了，不能死啊，」我的病人說到。「我的孩子還小。他們還需要我。」我跟她解釋說，一次心臟病發作並不意味著會死：我們發現得早。在接下來的幾分鐘里，她會接受血管造影，以便移除冠狀動脈中的血塊；而且我們已經開始給她進行硝化甘油點滴和血液稀釋劑輸液。但我理解她的恐懼。40出頭、身體健康的女性不應該會突發心臟病。她沒有超重，從不吸煙，也沒有高血壓或高膽固醇病史，而且她的家中也沒有任何人曾經有過任何心臟問題。當我們把她推走的時候，她說她的胸口沒有那麼疼了。她試著堅強起來，但我還是能看到她眼裡的淚光。

二十分鐘後，介入心臟病專家和我盯著血管造影圖像。我的眼睛不停地掃回到給了我們診斷提示的心電圖上。心電圖表明有一個血塊阻塞了一條心臟動脈，但是造影顯示出的是完全乾凈的動脈：無凝塊、無斑塊。我把這個好消息告訴了我的病人，然後看到她笑了出來並感謝上帝。

在接下來的24小時里，驗血結果證實她確實經歷過一次心臟病發作。或許她的情況極為罕見，是短暫的冠狀動脈痙攣引起了心臟病發作。又或許她的動脈中曾經有一個血塊，但由於使用了靜脈血液稀釋劑，所以在血管造影前血塊溶解了。血液測試和超聲影像顯示，心臟受到的損傷是很小的，可能是因為血流很快就恢復了正常。我為她和她的家人感到高興，但是，我又被一個老生常談的問題困擾住了。為什麼一個年輕、健康且冠狀動脈正常的女性會經歷一次嚴重的心臟病發作？

她一直在服用一種常規的處方葯：口服避孕藥。這種口服避孕藥罕見但卻顯著的副作用之一就是增加了血液凝塊形成的幾率。不同種類的葯風險有所不同，但是服用口服避孕藥的女性承受的風險可能比不用藥的女性高兩三倍，甚至更高。這種風險仍然是小的：最近一項研究在丹麥對16萬婦女（15-49歲）進行了超過15年的監測，研究發現只有3311名婦女因為形成血塊而罹患了中風，同時有1725??名婦女經歷過一次心臟病發作。我的病人使用的口服避孕藥經多項研究證實與血液凝塊的形成有關。

在臨床實踐中，證明因果關係往往是非常困難的。診斷來自於對相關性或模式的認識，它通常基於有根據的猜測而不是決定性的科學證據。在這一病例中，我們建議我們的病人停止使用口服避孕藥。她完全康復了，而且至今未見有血塊複發，也沒有其他嚴重的健康問題。我們可能永遠也不會明確地知道是不是避孕藥導致了她的心臟病發作，但她的病例嚴肅地提醒了我們，這些風險是真實存在的。

20世紀60年代避孕藥的到來被喻為是一場將性慾與生育分離開來的社會革命。它賦予了女性權利，讓她們真正地控制生育，因為它提供了可靠而又可逆的避孕。女人能夠推遲或者防止生育而無需禁慾。如果她們想要一個孩子，她們可以停止用藥。多年以來，許多其他女性避孕措施已經被??開發出來。今天的女性可以選擇藥片、注射、貼片或宮內節育器——這其中的許多措施比20世紀60年代的方法更加可靠。

相比之下，男性避孕措施的選擇就有限得多了：要麼絕育（輸精管結紮），要麼用避孕套。輸精管結紮在19世紀後期開始被人們使用，而安全套的歷史則更為久遠。早在16世紀，義大利解剖學家加布里洛·法拉皮奧描述了一種亞麻套做成的避孕套，這種避孕套被用於防止梅毒的傳播。到了18世紀，避孕套作為男性避孕措施而受到重視，甚至被義大利冒險家賈科莫·卡薩諾瓦提到，他把避孕套描述成「英國大衣」。

避孕套可以防止性病的傳播，但作為一個生育控制措施，它們並不像包裝上看到的那麼可靠。在依靠避孕套避孕的夫婦中，意外懷孕發生率高達18％。輸精管切除術是非常有效的，「失敗率」小於1%，但這種手術非常難以逆轉。一個後悔的念頭就意味著複雜的顯微手術和不確定的結果。當一個社會越來越認識到男人和女人應該公平地分擔責任和機會的時候，缺乏足夠的男性生育控制措施是令人震驚和費解的——特別是考慮到許多新的男性避孕方法在過去幾十年間已經被開發出來，但至今還沒能讓公眾用上。

新式的男性避孕措施可分為兩組：激素類和非激素類。激素類男性避孕藥通過降低睾丸內的睾酮水平發揮作用，睾酮是驅動精子細胞產生的激素。大多數激素類男性避孕藥已經在進行有關睾酮控制的臨床試驗，給藥方法包括注射、植入、口服或者貼片。通過提供過量的睾酮來抑制精子細胞的產生，這聽起來似乎有悖常理，但這種方法利用了男性生殖系統的一個內部抑制機制來發揮功效。睾丸中睾酮激素的產生被腦垂體釋放的激素——促卵泡激素（FSH）和黃體生成素（LH）——激活。其中一些睾酮滲出睾丸，進入血液並通知大腦：「停止釋放FSH和LH，產生出來的睾酮已經夠多啦！」

含睾酮的避孕措施通過提高血液中的睾酮含量來模擬這一機制，從而激活關閉信號。大腦做出反應，停止FSH和LH的產生；睾丸停止產生自體的睾酮激素。睾丸內的睾酮水平開始下降，最終會降到低於產生足夠精子細胞所必需的閾值。避孕藥提供的血液中的睾酮水平足以維持男性特徵和男性的性慾，但無法彌補睾丸內睾酮的損失，因此不能恢復精子細胞的產生。更新一代的激素類男性避孕藥將睾酮與另一類被稱為孕激素的合成激素結合了起來。孕激素也被用在女性避孕藥中，它們對於激活FSH/LH的關閉非常有效。

到目前為止，臨床試驗表明，這種避孕方法需要6周或更長的時間來讓精子數量下降到足以停止受精的程度。對於男性避孕藥副作用的研究目前沒有發現任何重大問題：痤瘡、體重增加、性慾增加而已。目前大多數男性避孕藥的試驗規模都很小，只招募10到100人，關於「成功」的測定基於達到檢測不到精子或精子數量很少的目標。然而最終的有效性測試不是精子數量的下降，而是那些將這種避孕藥作為主要生育控制措施的夫婦對於意外懷孕的預防。這種藥效試驗需要招募大量的志願者，並對他們進行昂貴的長期監測。同時，還需要大規模的研究來確定激素類男性避孕藥的長期安全性。

「沒有大公司會再去碰激素類男性避孕藥」

曾經開展過的最大的男性避孕藥藥效試驗之一是由世界衛生組織（WHO）和總部設在美國的生殖健康研究機構康拉德贊助的。這項涉及到多家醫學/研究中心的具有里程碑意義的研究被稱做TU/NET-EN二期試驗，旨在回答有關激素類男性避孕藥長期安全性和有效性的關鍵問題。試驗在2008年和2010年之間招募到200多對夫婦。試驗採用的避孕措施是將一種長效睾酮（十一酸睾酮，或稱TU）和一種長效孕激素（庚酸炔諾酮，或稱NET-EN）相結合，每兩個月通過注射給葯。該試驗包括一個初始用藥階段來抑制精子的生產，和一個隨後的「療效階段」，「療效階段」要求夫婦完全依靠這種形式節育一年。然而，該試驗在2011年4月被提前終止。試驗的顧問委員會在研究志願者中注意到，抑鬱、情緒變化和性慾增加的比例高於了預期。到試驗結束時止，僅有110對夫婦完成了為期一年的「療效階段」；他們的療效結果將在不久的將來公布。

這項試驗並沒有包括一個使用安慰劑的對照組，所以研究人員還不能確定觀察到的副作用是不是激素組合的結果，或者是頻繁注射的副作用。就像我們不能對病人施用「安慰劑」或進行假手術一樣，我們在良心上也不能把受試者分配到一次避孕效果試驗的安慰劑組，因為大多數安慰劑組的夫妻會意外懷孕。

世衛組織/康拉德試驗的中止是讓男性避孕藥進入市場的一次重大挫折。它也提出了難以解決的倫理問題：如何在男性避孕試驗中評價副作用。既然所有的藥物都必然具有一定的副作用，那麼什麼樣的副作用是足以終止試驗的？女性避孕與突破性出血、情緒變化、血液凝塊形成的風險增加以及其他副作用有關。那麼，為什麼我們就該對男性避孕設置一個不同的標準？

這裡糾結之處在於女性避孕防止的是懷孕者本人的意外懷孕。由於某些婦女懷孕後會產生重大的健康問題，避孕副作用的風險可以被避免意外懷孕的好處抵消掉。但是，男人不會直接體驗到懷孕帶來的健康風險——他們的女性伴侶去體驗。因此從倫理上說，要想證明激素類男性避孕藥副作用的合理性就變得更加困難了。

那麼非激素類男性避孕藥呢？非激素類避孕藥不針對連接大腦和睾丸的激素軸，而是直接作用於精子細胞的產生、活性或運動。這類方法的其中之一被稱做「化學輸精管切除術」。RISUG（代表「可控可逆的精子抑制」）是由印度的蘇加·古哈醫生開發的，這種方法已經進入了三期臨床試驗。在標準的輸精管結紮中，輸精管（睾丸中精子細胞的自然運輸通道）被切斷並密封，使精子無法進入精液。在RISUG中，一種合成聚合物被注入到輸精管中並發揮同樣的效果，但其引人注目的好處在於，這種聚合物可以進一步通過一套簡單的程序移除，移除後應該會恢復正常的精子細胞運動通道。

RISUG並不是沒有需要注意的地方。它需要一個小的外科手術，這一點不同於服用避孕藥或接受注射。同時，RISUG的可逆性是基於動物試驗的。我們還不知道在人類身上逆轉這一過程能否恢復男性的生育能力。目前在印度獲得的臨床試驗數據無論在安全性還是有效性上，都已經非常振奮人心。非營利性的帕瑟瑪斯基金會已經獲權在美國以精管膠的名字使用和銷售RISUG，而且他們還打算在今年或明年啟動第一次美國臨床試驗。RISUG很可能無法創造出那種會吸引一家製藥公司的利潤：合成聚合物不貴，而且一次聚合物注射就足以抑制生育很多年。因此，讓公眾用上RISUG的唯一希望就是來自非營利組織或政府部門的支持。

其他非激素類避孕措施目前正處在動物研究中。紐約人口委員會的科學家多洛雷斯·莫魯格和鄭全仁已經指明，名為阿珠丁的化合物通過誘導未成熟的精子釋放對動物造成可逆的不孕。休斯敦貝勒醫學院和波士頓達納-法伯癌症研究所的實驗室間的一項合作研究表明，一種指向表觀遺傳酶BRDT的小分子JQ-1能夠可逆地抑制精子細胞的產生和雄性小鼠的生育能力。但這些研究距離實際應用還有很長的路要走。在可以進行哪怕只是小規模的人類試驗之前，動物試驗額外的安全性和有效性研究可能還要花上5年甚至更長時間。

如果這些激素類和非激素類的男性避孕藥已??經在過去的幾十年里被開發出來，而且其中一些已經在小規模臨床試驗中表現出合理有效，那麼為什麼它們還不能供大眾使用？最近，德國明斯特大學的教授、男性生育領域的領軍人物埃伯哈德·尼施拉格描述了世衛組織/康拉德藥效試驗暫停對他所在領域的影響：

男性避孕藥要想獲准供公眾使用還需要更多來自更大臨床試驗的安全性和有效性數據。世衛組織/康拉德試驗的暫停應該促成一項對於副作用科學基礎的研究，而且可以引發一項對於改進後的激素類男性避孕藥的新試驗。但是，醫藥行業不準備做出投資。

醫藥行業對於男性避孕藥的沉默原因有多種。女性避孕藥的有效性和接受度設置了一個較高的競爭門檻。在對男性沒有直接健康利益的同時證明潛在副作用的合理性，這個倫理問題是另一道障礙。最近，美國有關女性避孕藥是否由醫療保險覆蓋的爭議凸顯了一個更大的不確定性：如果男性避孕藥推出市場，誰來買單？

只有當男性避孕藥擁有一個大市場的時候，這些投資才意義。初步調查顯示男性避孕藥似乎還有前途：2000年，愛丁堡大學的婦產科教授安娜·格萊西爾和她的合作者發表了一項國際調查，調查針對在蘇格蘭、南非和中國的計劃生育診所接受服務的1894名婦女。大多數女性支持「男性葯」的想法，並表示她們的伴侶會使用它。

新一代的男性避孕藥需要一種非常重大的轉變，一種關於避孕責任和避孕負擔在男性和女性間的轉變

2005年，柏林流行病與衛生研究中心的克拉斯·海涅曼開展了一項後續研究，他在歐洲、亞洲、北美和南美調查了超過9000名男性。受訪者對於新一代男性避孕藥使用意願最高的有西班牙（71％）、德國（69％）、墨西哥（65％）、巴西（63％）和瑞典（58％）。在美國（49％）和法國（47％）有將近一半的人表示有興趣。另一方面，對新一代男性避孕藥反對聲音最高的是印度尼西亞（34％）和阿根廷（42％）。這些調查數據顯示，對於男性避孕藥的使用，在男人和女人中都存在一股廣泛的國際意願，但對於這種假想「男性葯」的認可是言過於行。使用新一代男性避孕藥需要一種非常重大的轉變，一種關於避孕責任和避孕負擔在男性和女性間的轉變。只有男性避孕藥變得隨處可見，我們才會知道避孕在實踐中會變成什麼樣子。

科學和文化的挑戰可能也能解釋為何醫藥行業興趣缺缺。小規模臨床試驗的藥效數據表明，男性對於激素類避孕的反應存在顯著的生物不一致性。比如：抑制精子細胞生產似乎對亞裔男性比對白人男性更為有效。更有甚者，對於避孕的反應很有可能在一個民族中也有顯著的多樣性。男性避孕不會是一種「一葯通」的做法，很有可能一人一葯才會管用。引進男性避孕的文化挑戰也是艱巨的。天主教會堅決反對一切形式的避孕；而正如調查結果顯示，男人對於男性避孕藥的態度有顯著的多樣性。

因此，製藥公司不願意投資數百萬美元進行大規模臨床試驗也並不奇怪。但是，如果沒有這樣的試驗，男性避孕藥就得不到推向市場所必需的監管部門的批准。我們已經陷入了一個僵局。作為一個社會，我們認識到了提供生育控制選擇的重要性，但是有效避孕（及其副作用）大部分是由女性承擔的。男人可能永遠無法分攤到懷孕的生理負擔，但是他們可以分擔育兒和避孕的責任。如果市場不能支持這一點，我們需要找到一個替代方案。

製藥公司在利潤的基礎上做出投資決策，而非營利組織和政府機構則有支持走向公平共享研究的優勢，這些研究得到的東西並不帶有明確的貨幣價值。雖然非營利組織和政府機構並不是製藥行業的一部分，但如果他們能夠開展必要的更大的臨床試驗，確定男性避孕的藥效和安全性，那麼對於任何感興趣的製藥商而言，投資風險就會變得最小，他們就可以投資調研，對避孕藥進行大規模生產並市場化。

啟動冷淡的新型男性避孕藥研發需要大量的教育和支持。精管膠背後的非營利性帕瑟瑪斯基金會和舊金山的男性避孕信息項目在面對這一挑戰時開了一個好頭，它們提供了有關男性避孕研究的信息。政客需要進行遊說，確保專門開展男性避孕研發的政府研究機構有充足的資金。還有一部分需要公眾的支持：研究項目一直在尋找男性志願者；非營利組織研究男性避孕要依靠捐贈。男性避孕是給群眾集資機會的一個極好的例子。

在開發出一個有別於避孕套和輸精管結紮的男性避孕方法問題上，已經有了一次全社會的失敗，但現在我們有機會去糾正它。誰將邁出下一步？

上述研究的參考資料及其鏈接都可以在這裡找到。

雅利斯·拉赫曼

雅利斯·拉赫曼是芝加哥伊利諾伊大學的細胞生物學家和醫生。他的科學博客《新一代再生醫學》是《科學日誌》博客網路的一部分。