哪些癌症適合用PD-1/PD-L1免疫療法？

05-25

目前人類已經有多種治療癌症的手段，常見的包括手術、放療、化療及靶向療法等。這些療法或單獨使用、或聯合使用，都有一定的效果，但遠遠未能達到人們「治癒癌症」的迫切願望。

然而，近幾年，一項新型抗癌療法，卻接連創造數起晚期癌症「臨床治癒」奇蹟，成為抗癌鬥爭中的「強心劑」。這項新型抗癌療法就是免疫療法，其中最引人注目，臨床應用最為廣泛的就是免疫檢查點抑製劑PD-1/PD-L1免疫療法。

什麼是PD-1/PD-L1免疫療法？

簡單來講，PD-1/PD-L1免疫療法就是通過藥物阻斷PD-1/PD-L1通路，激活人體自身的免疫系統攻擊腫瘤細胞。

其實，不妨將這裡的PD-1/PD-L1通路理解成一對「接頭暗語」，PD-1受體是活化T細胞的「天王蓋地虎」，PD-L1受體是抗原呈遞細胞的「寶塔鎮河妖」，暗語一旦對接成功，免疫細胞就認為「沒有異常」，於是便不會發動攻擊。這本來是進化給人的一份神奇饋贈，但不知怎麼的，癌細胞這傢伙也偷學會了暗語，它在遇見T細胞時也能對出「寶塔鎮河妖」，成功「粉飾太平」蒙蔽了T細胞，最後避免了被免疫細胞攻擊的命運。

在這種情況下，PD-1/PD-L1免疫療法就出來幫忙了，它使用藥物封住通路，如此一來，即使腫瘤細胞知道暗語也無計可施，只能被當成「異己分子」接受免疫細胞的攻擊了。

研究者已經證實，大多數的腫瘤都會表達PD-L1受體，這也就是說，理論上PD-1/PD-L1免疫療法可有助於多個腫瘤的治療。那實際應用情況又如何呢？

FDA批准PD-1/PD-L1免疫藥物的適應症

截至到2017年3月，獲批的PD-1/PD-L1免疫藥物已經有四個，分別是Nivolumab（Opdivo），Pembrolizumab（Keytruda），Atezolizumab（Tecentriq）和Avelumab（Bavencio），前兩個為抗PD-1抗體，後兩個為抗PD-L1抗體。這些藥物已獲批治療多種癌症，這裡為大家匯總了一張圖，幫助你一目了然：

PD-1/PD-L1免疫療法獲批治療的癌症雖多，但在不同癌症中的實際療效依舊存在差異。接下來，簡單總結一下PD-1/PD-L1免疫療法治療各癌症的最新亮點。

PD-1/PD-L1免疫療法的最新治療情況

黑色素瘤

黑色素瘤常見於皮膚，是一種致死性非常高的腫瘤。以前轉移性黑色素瘤一直都缺少有效的治療方法，中位整體生存期僅有6-9個月，而且使用傳統治療還經常有較大的副作用。

免疫療法的出現大大改變了黑色素瘤的治療。Ipilimumab是首個被證明可以延長晚期黑色素瘤患者生存的免疫療法藥物，於2011年獲批。2014年底，FDA又批准了兩種PD-1抑製劑用於治療晚期黑色素瘤：Pembrolizumab和Nivolumab。多個研究顯示，這兩種PD-1抑製劑在療效上均優於先前獲批的免疫療法藥物Ipilimumab，且副作用更小。

2016年，使用Pembrolizumab治療655位晚期黑色素瘤患者的研究顯示，患者整體中位生存為23個月，2年生存率達49%。有三分之一的人腫瘤實現縮小，而且只有14%的人出現了嚴重副作用。同時，另一項研究顯示Nivolumab治療晚期黑色素瘤患者，2年生存率達43%。

肺癌

肺癌是世界最高發的癌症類型，平均每分鐘就有三人死於肺癌。在FDA於2015年批准Pembrolizumab和Nivolumab之前，晚期非小細胞肺癌標準化療後的中位生存期僅為10個月。

2016年的研究結果顯示，Pembrolizumab用於先前接受過治療且PD-L1高表達的晚期非小細胞肺癌，相比化療，生存期顯著延長（14.9個月 vs 8.2個月），且副作用更小（16% vs 35%）。

同時也有大型的研究顯示，Pembrolizumab作為初始療法用以治療PD-L1高表達（>50%）的轉移性非小細胞肺癌患者優於化療。2016年10月，Pembrolizumab成功超越化療經FDA批准躋身為抗癌一線療法。這很振奮人心，因為這意味著部分肺癌患者從此可以免受化療之苦，直接獲益於免疫藥物。

此外，Nivolumab的臨床研究顯示，相比於化療，其明顯延長晚期經治非小細胞肺癌患者的生存（12.2個月 vs 9.4個月）。

另有研究顯示，Atezolizumab對比標準多西他賽化療，治療此前已接受過治療的、轉移性非小細胞肺癌患者，中位生存期顯著延長（13.8個月vs 9.6個月）。該葯於2016年10月18日經FDA批准用於治療轉移性非小細胞肺癌。

膀胱癌

晚期膀胱癌的治療數十年來都毫無進展，5年生存率僅為15%，這些患者急需新的有效治療方法。直到2016年，PD-L1抑製劑Atezolizumab獲批用於晚期膀胱癌，成為30年來首個用於膀胱癌的新療法，為患者帶來了希望。

對於最常見的膀胱上皮細胞癌，化療的有效率僅為10%。

與之相比，Atezolizumab治療膀胱上皮細胞癌的有效率達到15%-27%，其中，PD-L1陽性程度高的患者有效率則更高。

2017年2月2日，FDA又批准了Nivolumab用於治療局部晚期或轉移性膀胱癌，該藥物的有效率可達19.6%。

此外，2016年兩個臨床試驗的早期數據顯示，Pembrolizumab治療晚期膀胱癌也顯示較好療效，可延長患者的生存期。而且，對於不適合接受順鉑化療的晚期膀胱癌患者而言，Pembrolizumab還有望作為一線療法。

頭頸癌

頭頸癌是一種較難治療的癌症，特別是複發或轉移性頭頸癌，一直以來都缺少有效的治療方案。頭頸鱗狀細胞癌的患者通常在接受化療後6個月內，疾病就會發生進展，並且沒有後續可選擇的治療方法。PD-1免疫療法則極大改善了這一治療狀況。

研究表明，Nivolumab能夠延長頭頸鱗狀細胞癌患者的生存期，實現1年生存率翻倍（36% vs 17%），並且顯著降低嚴重副作用的發生率（13% vs 35%）。鑒於該治療效果，2016年11月10日，FDA批准了Nivolumab用於治療複發性或轉移性頭頸鱗狀細胞癌。

此外，FDA還於2016年8月5日加速審批Pembrolizumab用於治療接受鉑類化療後疾病進展的複發性或轉移性頭頸鱗狀細胞癌。相關試驗顯示，在接受Pembrolizumab治療的174位患者中，28位患者疾病發生緩解，客觀有效率達到16%，其中5%的患者實現完全緩解。另外，82%疾病緩解的患者疾病持續緩解的時間超過了6個月。

霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤發病人數相對較少，約95%的發病類型都為經典型霍奇金淋巴瘤。隨著治療方法的改善，經典型霍奇金淋巴瘤的5年生存率也有了顯著升高。但是，仍有20%-30%的患者出現治療耐受或疾病複發。這部分患者需要進行強化治療，如高劑量化療聯合自體幹細胞移植（ASCT），如果疾病再次複發，可以接受新型靶向療法聯合化療進行治療。即使如此，多數患者在治療後，疾病還是會發生進展。

而現在，這部分患者又多了兩種免疫療法選擇：Nivolumab和Pembrolizumab。

而且，更值得欣喜的是，這兩種藥物在治療中的有效率都高的驚人。

Nivolumab於2016年5月17日先一步獲得FDA批准用於治療複發性或移植後接受治療疾病再次進展的經典型霍奇金淋巴瘤。之後，在2017年3月14日，Pembrolizumab又獲得FDA的批准用於治療成人及兒童難治性經典霍奇金淋巴瘤患者，或接受三線及多線治療後疾病複發的經典霍奇金淋巴瘤患者。

Nivolumab的試驗顯示，95位移植後接受治療疾病再次進展的患者接受Nivolumab治療後，客觀有效率達到65%，其中7%的患者實現完全緩解。而且緩解的效果也很驚人，幾乎所有疾病緩解的患者，腫瘤數量都減少了一半以上，中位持續緩解時間為8.7個月。

同時，Pembrolizumab在腫瘤緩解率和緩解持續時間方面也有突出表現。試驗中，Pembrolizumab治療210名複發性或難治性經典霍奇金淋巴瘤成人患者，中位隨訪時間9.4個月。結果顯示，145名患者實現疾病緩解，總體緩解率達69%，其中22%完全緩解，47%部分緩解率，中位持續緩解時間達到了11.1個月。

腎癌

腎細胞癌是成人腎癌最常見的類型，但晚期腎細胞癌的治療方法卻較為有限。

2015年11月23日，Nivolumab獲得FDA批准，用於治療晚期（轉移性）腎細胞癌，成為少有的、經證明可延長晚期腎細胞患者生存期的獲批藥物之一。

該葯治療腎癌的III期臨床試驗，因療效顯著而被提前終止。試驗表明，相比於2009年獲批的藥物Everolimus，Nivolumab顯著延長了患者的總生存期，有效率和有效持續時間也大大提升。試驗的結果如下：

梅克爾細胞癌

梅克爾細胞癌是一種罕見的皮膚惡性腫瘤，常見於頭頸、手臂、腿部等暴露於陽光的部位。該病在早期階段就增長迅速，易發生轉移，臨床預後極差。轉移性梅克爾細胞癌的死亡率甚至高於黑色素瘤。但該病的治療卻一直局限為手術和放化療。

2017年3月23日，PD-L1藥物Avelumab獲批治療轉移性梅克爾細胞癌，成為該病臨床治療上的一個重大里程碑，極大改善了該病的治療狀況。

在獲FDA加速批准的相關試驗中，88名接受Avelumab治療的轉移性梅克爾細胞癌患者，有33%的患者腫瘤都得到完全縮小或部分縮小，在這些獲得緩解的患者中，86%的患者緩解持續時間達6個月以上，45%的患者緩解持續時間達12個月以上。

其他癌症

除了以上提到的癌症類型，PD-1/PD-L1免疫療法還在其他多種癌症治療中顯示出療效，研究者也正在進行多個臨床試驗，如使用Pembrolizumab治療多種惡性血液腫瘤，包括多發性骨髓瘤等。Nivolumab則經試驗顯示有望治療複發性卵巢癌，目前，多個使用Nivolumab聯合激素療法治療複發性卵巢癌的臨床試驗也正在開展。

PD-1/PD-L1免疫療法仍面臨諸多挑戰

儘管PD-1/PD-L1免疫療法在多種癌症治療中顯示療效，但這一新型療法在應用中仍存在多個問題有待解決。例如，為什麼PD-1/PD-L1免疫療法在某些癌症治療中效果更好？為什麼該療法對於大部分癌症的有效率僅有20%-40%？為什麼部分患者疾病緩解後還會再次複發？

針對這些問題，科學家們也正在進一步研究探索，比如通過聯合療法提高PD-1/PD-L1免疫療法的有效率，延長療效持續時間，改善治療效果；通過細化一些檢測指標來明確可能獲益的人群等等。而且，科學家們目前已經在聯合療法研究中取得了喜人的成果。

最後

雖然PD-1/PD-L1免疫療法的臨床應用表現距離大家的美好期望仍存在一定差距，但這一新型療法確實展現了令人鼓舞的抗癌療效。更重要的是，免疫療法剛步入2.0時代，仍存在很大的研究空間，相信隨著科學界對人體自身免疫系統認識的不斷深入，會產生越來越多的新療法，即便是治療方案有限、甚至幾乎沒有治療方案的罕見癌症，也會獲得新的療法。而PD-1/PD-L1免疫療法也必將在未來的抗癌鬥爭中發揮出更大的作用。但需要注意的是任何藥物都有其適應症，患者是否真的適合PD-1/PD-L1免疫療法還是需要諮詢專業醫生的意見。

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