解密「抗生素」的秘密

人類與微生物的戰爭：抗生素簡史

1929年9月，當英國皇家陸軍醫療隊隊長亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）度假歸來時，他發現自己實驗室中的一個培養基被污染了，培養基中長滿了黴菌。對於當時的實驗條件而言，培養基被污染是很常見的事情，然而，這個被污染的培養基卻引起了弗萊明的興趣，因為他發現，黴菌菌落的周圍沒有葡萄球菌菌落——也就是說，黴菌將其周圍的葡萄球菌殺死了！弗萊明認為黴菌產生了某種物質，這種物質會殺死葡萄球菌，而葡萄球菌是戰爭中大部分被感染士兵死亡的主要原因。弗萊明將黴菌提純後進行培養，發現這種黴菌就是青黴菌，故他將黴菌所分泌的這種能夠殺死葡萄球菌的化學物質命名為青黴素（penicillin）。遺憾的是，弗萊明未能將青黴素提取出來。

青黴素的結構

弗萊明與青黴素的故事一直激勵著人們尋找提純青黴素的方法。後來，經過英國牛津的兩位科學家弗洛里（Howard Florey）和錢恩（Ernst Chain）的不懈努力，青黴素終於被提純並被大量製造。在1943年，美國開始了青黴素的工業化生產，截至1945年6月，青黴素的年產量已達到6469億單位。青黴素在戰爭中挽救了無數士兵的生命，因此，1945年的諾貝爾生理學及醫學獎被授予弗洛里和錢恩。

弗洛里和錢恩

在青黴素的發明之後，人們對抗生素的研究也變得越來越熱，不斷有新的抗生素被發現：

1943年，美國微生物學家瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）在放線菌中分離出了後來被用於治癒肺結核的鏈黴素，該成就為瓦克斯曼贏得了1952年的諾貝爾生理學及醫學獎。另外，抗生素一詞antibiotic也是由瓦克斯曼提出。

1947年，美國植物病理學家大衛·戈特利布分離出了氯黴素。

1948年，義大利科學家朱塞佩·布羅楚（Giuseppe Brotzu）發明了頭孢菌素。

……

時至今日，近萬種抗生素被發現、分離，並被工業化製造，其中有將近100種被用於治療人類的感染性疾病。可以說，在感染性疾病的治療領域裡，抗生素扮演著不可或缺的角色，而在人類與細菌鬥爭的漫長歲月里，抗生素已經開啟了偉大的征程。

抗生素：你用對了嗎？

如今，抗生素已經被廣泛用於感染性疾病的治療。在歐美國家，抗生素的使用指征非常嚴格，而在我國，通過直接購買或者醫生處方得到抗生素則相對容易，抗生素更容易被濫用。

按照對細菌的作用，抗生素被分為4類：

第一類，繁殖期殺菌葯，如β-內醯胺類（包括了鼎鼎大名的青黴素類抗生素和頭孢菌素類抗生素，這兩個類別的抗生素里又有更細的分類）、萬古黴素。

第二類，靜止期殺菌葯，如氨基糖苷類、喹諾酮類、利福黴素類（包括了肺結核治療的重要藥物利福平）。

第三類，速效抑菌劑，如四環素類、氯黴素類、林可黴素、大環內酯類。

在這四類藥物里，目前使用得最為普遍的抗生素仍然是繁殖期殺菌葯，另外三類抗生素在一些特殊感染中也會大放異彩。

對於種類繁多的抗生素，醫生如何根據疾病篩選合適的藥物是個重要的問題，這個問題不僅涉及到了抗生素的殺菌方式、不良反應和作用特點，還涉及到了治療成本、耐藥性等因素，是個非常複雜的問題，至今仍是感染性疾病治療領域的重要話題之一。

由於能夠輕易買到抗生素，所以抗生素的使用就成了一個大問題，不少患者買來抗生素，隨性地吃上幾天，等病情好了之後就停葯，甚至吃個一兩次就停葯，這實際上是一種錯誤的用法。錯誤的用法導致了疾病的遷延不愈甚至耐葯菌的出現。抗生素的使用應該是足量、足療程的。

抗生素究竟該怎麼用？實際上，撇開患者的病情因素不談，抗生素的使用首先是根據抗生素的作用特點來的。以第一類抗生素的中流砥柱青黴素為例，作為一種時間依賴性抗生素，它只有在人體內的血葯濃度（plasma concentration）大於最低抑菌濃度（MIC，minimal inhibitory concentration）時才會起效，而血葯濃度＞MIC的時間要超過用藥間隔時間的40%才能有治療效果（如果細菌本身不存在對青黴素的耐葯的話）。而抗生素進入人體後，是會不斷被消耗的，每經過一個半衰期，抗生素的血葯濃度就會減半，按照這個速度推算，抗生素在進入人體後4-5個半衰期內會被消耗殆盡。

這提示了我們什麼呢？口服青黴素說明書上經常出現「一日兩次」或者「一日三次」字樣，而實際上，若要讓口服的青黴素真正起效，需要的服藥方式是「12小時1次」（對應「一日兩次」的藥物）或「8小時1次」（對應「一日三次」的藥物）！讓藥物按照規律地在各自的用藥間隔時間內完成血葯濃度的升高和降低過程，才能保證藥物最佳效果。

時間依賴性抗生素的血葯濃度變化曲線

除了給葯頻率以外，給藥方式也是藥物使用的一個注意要點。通常，醫生會選擇讓病人口服抗生素治療疾病，在處理嚴重疾病時，醫生才會選擇靜脈給葯。相對於口服給葯，靜脈給葯雖然能夠使藥物因避過了胃腸道吸收環節而迅速起效，但藥物對靜脈的刺激較大，並且可能會引起比較明顯的副作用。如果用藥不當，毒性反應會迅速表現出來。

細菌耐藥性：人類頭上的達摩克利斯之劍

隨著抗生素的使用，細菌的耐藥性問題也逐漸浮出水面。在曠日持久的拉鋸戰中，細菌與抗生素產生了微妙的平衡，抗生素對細菌的打擊導致了細菌的生物變異，一部分細菌因為基因的變化而產生了結構的變化，使得抗生素無法進入細菌的細胞內，從而使抗生素失效，還有一部分細菌產生了滅活酶，滅活酶破壞掉了進入感染組織的藥物。

耐藥性是感染性疾病治療失敗的主要原因，這也是重症感染導致的患者死亡將會在從今往後很長一段時間內不會隨著抗生素的產生而終結的一個重要因素。細菌的耐藥性始終是懸在人類頭上的達摩克利斯之劍，從某種意義上說，細菌與人體、抗生素三者之間存在一種「道高一尺，魔高一丈」式的微妙平衡，這一平衡警示著人類自然的力量之大，或許有一日，人類會利用科學的力量打破這一平衡，但這一平衡被打破究竟會帶來怎樣的結果、置人類於何種境地，卻難以想像。

由於抗生素的濫用，細菌的耐藥性也越來越嚴重，多重耐葯甚至全耐葯的細菌已經出現。

濫用抗生素所致的細菌耐葯

2010年，英國媒體報道了南亞發現的超級細菌NDM-1，該細菌耐藥性極強；2013年，美國媒體報道了新的超級細菌LA-MASA。

顯微鏡下的NDM-1

面對細菌的「更新換代」，人類打擊細菌的方式也更加多樣化了。醫生會通過增加抗生素劑量或者聯用抗生素來增強療效，而藥物學家則會通過給藥物增加「武器」或者研發新的藥物來抗衡細菌的耐藥性。比如既然抗菌素會被滅活酶破壞，那麼藥物學家就給抗生素增加「彈頭」——一些能破壞滅活酶的化學物質——使得抗生素在發揮原有作用的同時，用「彈頭」來破壞滅活酶，這些「彈頭」往往也會被寫在抗生素的名字里，比如阿莫西林克拉維酸鉀，阿莫西林部分就是抗生素，而克拉維酸鉀則是「彈頭」。

小結

抗生素與細菌之間的戰爭不會停止，而人類的身體作為這場戰爭的主戰場還要經受許多考驗，耐葯細菌所致的重症感染依然可能導致死亡，而即使抗生素獲得了勝利，抗生素對人體產生的不良反應也仍然是巨大的，對於部分病情嚴重的患者而言，不良反應對本身已岌岌可危的軀體產生的打擊甚至可以置人於死地。

此外，這場戰爭會使抗生素與細菌雙方都不斷升級。顯然，抗生素的研發是滯後於細菌的變異速度的，但是，對於感染性疾病的治療前景，我們仍應保持樂觀，畢竟，作為一個生命力強盛的生物種群，人類也多次承受了黑死病等破壞力極強的傳染病的打擊。