少精/無精症的遺傳學異常

????

染色體和基因攜帶遺傳信息，是構造人體的藍圖，如果異常會導致很多疾病的發生。染色體和基因異常也同樣會導致男性不育症，隨著研究的深入，已經逐漸揭開遺傳性男性不育的神秘面紗，少精/無精症的那些染色體和基因的異常逐漸被我們所認識。

少精/無精症的遺傳學異常

江蘇省人醫生殖中心：楊曉玉

眾所周知，認識自我乃是哲學研究的最高目標。蒙田（Montaigne）寫道：「世界上最重要的事情就是認識自我」。延伸說，醫學上最重要的事情就是認識人體和疾病。我們對男性不育症這一常見病、多發病的認識遠遠不夠，WHO研究發現不明原因的不育症佔70%還多，其中一定有相當的男性未知病因。

這是由於複雜的精子生物學造成的，包括精子發生、精子成熟、精子儲存、精子排放、精子獲能、頂體反應、穿過透明帶、精卵質膜的相互作用、精卵激活。雖然隨著ICSI技術的問世，很多「不知所以然」的男性不育症就「稀里糊塗」解決了，但實際上醫學界和公眾對其遺傳風險的擔憂並未減低。

通常分為數目異常和結構異常。研究發現不育男性染色體異常發生率顯著高於正常生育力男性。精子濃度低於5～10百萬/毫升的非梗阻無精症，都應該檢查染色體。臨床上以性染色體異常較多見，常染色體異常較為少見。

• 最常見的是Klinefelter綜合征，也稱克氏綜合征，常見核型為47，XXY，佔80% ～85%，嵌合體(47，XXY/46，XY)約佔15%，其餘為48，XXXY、49，XXXXY等核型。臨床特徵表現為小睾丸和無精症，少數患者可表現為嚴重少精症。表現為無精症的克氏綜合征大約50%可以通過睾丸顯微取精獲得精子。考慮到克氏綜合征精子的性染色體和常染色體異常的比例較正常生育人群高，必要時可考慮行PGD或產前診斷。

• 次常見的是 47，XYY綜合征，個體通常身材高大，智力正常或輕度低下，生育力正常至無精子症均可發生。精液中理論上含有4種性染色體的精子核型，X、Y、YY、XY，但實際上異常核型精子比例很低，通常不超過1%，因此臨床上無需做PGD或產前診斷。

• 常染色體異常有易位、倒位、缺失、重複、插入等。1～22號常染色體間易位可致精子發生障礙，據本中心的數據統計，發現2011-2013年的1371例少精症（精子密度﹤5百萬/毫升）中，30例病人存在常染色體平衡相互易位，共涉及了19條常染色體（第1、2、5～17、19～22號）。8例病人（約佔27%）發現1號染色體與別的染色體發生了相互易位，提示1號染色體對精子發生非常重要，在相互易位的斷裂部位可能存在人類精子發生相關基因。

Y染色體微缺失根據在Y染色體的位置，進一步分為Y染色體近段、中段和遠段，分別稱為AZFa、AZFb和AZFc缺失，是男性不育症中居於第二位的遺傳異常。對於嚴重少精症（精子濃度<5百萬>

通常認為AZFa、AZFb區域缺失通常導致無精症和小睾丸，均無法從睾丸中獲取精子。AZFc缺失的臨床和睾丸組織學表型多種多樣，多數病人睾丸內尚有局灶性的精子發生，臨床可表現為嚴重少精症或無精症，無精子症的AZFc缺失的患者大約50%可通過睾丸外科取精法獲得精子。

男性生殖內分泌系統是由下丘腦—垂體—睾丸軸所組成，睾丸是這一軸系的核心，它有合成雄激素和生成精子的兩大功能，並受下丘腦—垂體的調節。任何干擾下丘腦—垂體—睾丸軸的反饋及負反饋的因素，都會導致內分泌激素異常，導致男性生殖功能障礙。例如：雄激素不敏感綜合征，先天性腎上腺皮質增生症（CAH），低促性腺激素性腺功能減退症（IHH），選擇性LH缺乏症等。

雄激素不敏感綜合征是由於雄激素受體基因缺陷導致雄激素無法正常發揮作用，會引起性發育和精子發生異常；IHH是由於Kal基因突變導致下丘腦功能低下；選擇性LH/FSH缺乏可能是基因變異使垂體FSH和/或LH分泌異常，無法刺激睾丸發育和分泌雄激素；CAH（單純男性化型）則是由於合成皮質醇的必需酶的基因突變，致皮質醇合成障礙、以及體內過早產生大量的雄激素，反饋性抑制下丘腦/垂體分泌促性腺激素，從而抑制睾丸發育，通常表現為性早熟，小睾丸和無精症。

這是一類特殊類型的梗阻無精症，其特徵是精液量少呈酸性，體檢沒有觸及輸精管，部分患者合併單側腎臟缺如，是一種常染色體陰性遺傳性疾病，CBAVD是纖維囊性病（CF）的輕微類型，已發現超過2000 種基因突變和異常，比較常見的是F508 缺失、以及5T、7T 和 9T的基因變異，I556V 是中國男性特有的基因突變之一。限於目前還缺乏中國人群大樣本的研究數據，未來可藉助高通量基因測序的技術，更為全面、有效地檢測和診斷。遺傳學諮詢後用睾丸或附睾穿刺的精子ICSI治療，如果夫婦雙方都存在基因缺陷，考慮行PGD。

眾多基因參與精子發生，比如性腺發育相關基因（WT1，PRDM1），減數分裂相關基因（MLH1，IRF1，SPO11），這些基因變異也會導致無精症。南京醫科大學的國家生殖醫學重點實驗室進行的大樣本的非梗阻無精症全基因組關聯研究，發現了一些易感基因或區域，但這些易感基因是否在精子發生髮揮重要作用有待深入研究。隨著研究的進行。將會發現越來越多的遺傳異常導致的精子發生障礙。