炎性腸病的治療新概念：從實驗室到臨床

05-25

IBD領域的臨床轉化研究的春天已經悄然來臨。

翻譯｜中南大學湘雅三醫院消化內科鄭少鵬

述評｜中南大學湘雅三醫院消化內科王芬

來源｜醫學界消化肝病頻道（CCCF—IBD學習驛站出品）

Novel therapeutic concepts for inflammatory bowel disease—from bench to bedside

Viola Neudecker & Sean P. Colgan & Holger K. Eltzschig

作為先天性免疫的一部分，腸上皮細胞起著物理屏障的功能，它為機體與微生物交流提供門戶，並且充當著先天性及後天性免疫系統的啟動作用。黏膜結構和功能的完整性在機體吸收營養物質、清除代謝廢物以及抵禦病原體入侵當中起著重要的作用。黏膜穩態的維持需要精密的調控網路、完整的屏障功能和適當的黏膜免疫力，這三者缺一不可。

當黏膜完整性中斷或者免疫反應發生缺陷時，會導致黏膜屏障功能缺失和腸道菌群移位和侵襲，這一系列的後果會觸發系統性炎症反應以及膿毒症，甚至引起多器官功能衰竭。黏膜屏障功能的缺失也會引起黏膜炎症性疾病的發生，包括以克羅恩病和潰瘍性結腸炎為主的炎症性腸病（IBD）以及急性肺損傷。本文對炎症性腸病的轉化醫學研究最新進展進行了總結。

Lanis等概述了組織代謝與黏膜炎症的研究進展。缺氧誘導因子（HIF）在維持黏膜完整、保護屏障功能中起著重要的作用，能夠防止黏膜炎症和疾病的發生。再者，腺苷的生成在黏膜炎症反應中能夠起到強大的抗炎和組織保護作用。

此外，色氨酸代謝也有保護腸道穩態及防止過度炎症反應的作用。研究發現細菌發酵過程中的產物短鏈脂肪酸能夠降低氧水平，從而增加HIF穩定性和維持腸道穩態。反過來，抗生素的濫用會引起氧水平升高，HIF穩定性降低，進而導致黏膜屏障功能的紊亂以及炎症反應發生。

Longhi等通過對嘌呤信號通路的研究發現它有免疫反應調節功能，其中主要通過「CD39-CD73-腺苷-腺苷A2A受體（A2AR）通路」介導免疫抑制效應。CD39能參與誘導抑制性Th17細胞產生，發揮抗炎作用。有趣的是，這些細胞又能通過降低A2AR起著促炎作用。芳香烴受體（AHR）的結合能夠誘導免疫細胞中CD39上調，使用A2A腺苷受體激動劑能夠改善實驗性結腸炎。腸道內共生菌也是細胞外ATP的來源之一，而ATP是嘌呤反應的主要組成部分，糞菌移植等基於腸道菌群的相關治療能夠改善黏膜炎症。

近來研究發現NTPDase-2、NTPDase-3在肌層和神經系統中嘌呤信號通路也起著類似CD39的重要作用，意味著NTPDase在腸道炎症的神經免疫作用方面具有治療前景。

Capaldo等對IBD的腸道屏障功能進行總結，異常的免疫應答、炎症反應啟動以及屏障漏出失控、細菌移位會引起異常免疫應答、炎症反應發生，進而導致屏障功能破壞，從而進一步促進IBD進展。治療策略的選擇需要重視並改善這種惡性循環的發生及進展。完整的黏膜屏障功能包含粘蛋白、細胞間緊密連接。同時IBD的發生與遺傳易感性和環境因素密切相關。因此，IBD治療中既要明確腸道黏膜屏障結構的改變，也要有充分的屏障動態性分析。

最後一項review，Neudecker V等系統回顧了miRNAs在黏膜炎症反應中的作用。miRNAs通過抑制靶基因表達，通過促炎或抗炎途徑調控炎症反應，從而調節疾病進展。研究發現，在肺黏膜炎症時，多形核中性粒細胞滲入至肺泡上皮並分泌miRNA-223，肺泡上皮細胞包裹、攝入miRNA-223，後者通過抑制促炎靶基因PARP-1減輕肺泡上皮炎症反應。同樣地，在腸黏膜炎症中，髓樣細胞分泌的miRNA-223可通過抑制NLRP3表達緩解IBD進展。此外，腸黏膜上皮miRNA-214可由IL-6誘導產生，它可促進NF–κB激活，發揮促炎作用。因此，miRNAs不僅可用於生物標記，而且它的相關靶向治療有望應用於臨床IBD患者。