阿達木單抗治療克羅恩病的研究進展

克羅恩病(CD)是一種病因尚不十分明確的非特異性慢性腸道炎症性疾病，可發生在腸道的各個部位，特別是末端迴腸和結腸，常伴有腹瀉、腹痛、腸痰和肛痰等。臨床上CD的治療較為困難，是困擾醫學界多年的頑疾。儘管已潛心進行研究數年，但目前仍然無法完全治癒該病。持續的藥物治療和長期隨訪仍是治療CD的關鍵。迄今，5一氨基水楊酸製劑、類固醇激素和免疫抑製劑是誘導和維持緩解治療的最常用藥物。然而，該傳統藥物治療在有效性和安全性上均存在局限性，隨著生物學療法的問世，CD的藥物治療策略正發生著明顯變化。

近年來，CD的治療正從傳統藥物治療逐漸向免疫調節的生物治療轉變，新型生物製劑的出現為CD的治療帶來了希望。生物製劑主要針對炎症發病機制的某一具體步驟進行靶向治療，根據其原理可分為腫瘤壞死因子(TNF-a)拮抗劑、抑制T細胞激活藥物、抑制炎症細胞遷移和黏附藥物等，研發和應用前景十分廣闊。作為治療CD的第一種抗腫瘤壞死因子(TNF-a.)生物製劑英夫利昔單Infliximab)批准進人臨床後，已經使CD的治療帶來了變革和突破，是CD藥物治療的一個重大里程碑。臨床研究結果已經充分顯示了其良好的臨床療效和安全性。隨著英夫利昔單抗臨床應用經驗的不斷積累，其他新型生物製劑的加速研發，以及純人源化抗TNF -α的IgG 1單抗阿達木單抗( Adalimumab )、人源化抗α-4整聯蛋白(integrin)的IgG4單抗(Natalizumab)和聚乙二醇化人抗TNF-a抗體Fab片段產品Certolizumab Pegol等的臨床應用，生物製劑的療效逐漸被人們所認同，將為CD的治療提供更多可選擇的有效治療方案。近年來，新的抗TNF-α生物製劑阿達木單抗已經進人治療CD的多中心臨床試驗研究，臨床對照研究證

實，阿達木單抗不但在CD誘導緩解方面療效明顯優於傳統藥物，而且在維持治療中也有巨大的潛力。

1、作用機制

TNF-a是由單核巨噬細胞產生的一種具有多種生物學效應的促炎細胞因子，在CD的發病機制中起重要作用【1】

，因此，抑制TNF-α的生物學活性成為治療CD的新方向。阿達木單抗是一種重組全人源性IgGl型抗TNF-α單克隆抗體，其結構與人類IgG完全相同，可特異性和高親和性地與TNF-a進行中和作用，阻止TNF-a與細胞表面的TNF-α受體結合，從而拮抗TNF-α的生物學活性。

2臨床研究

阿達木單抗最初於2002年12月被美國食品藥品管理局(FDA)批准用於治療中到重度類風濕關節炎，隨後的一些臨床試驗又證實阿達木單抗治療其他自身免疫疾病有效，因此美國FDA和歐盟逐漸批准將阿達木單抗用於治療銀屑病關節炎、強直性脊柱炎和中到重度斑塊型銀屑病。2007年2月又被批准用於中到重度CD , 2010年8月阿達木單抗已在中國上市。

臨床研究證實阿達木單抗耐受性好，對於首次使用該生物製劑治療的中、重度活動性CD及瘺管性CD患者療效顯著。另外，部分對英夫利昔單抗無應答、出現輸液反應或者遲髮型超敏反應的CD患者改用阿達木單抗仍有良好療效【2】。對於中、重度CD和高危患者，可直接使用阿達木單抗誘導緩解，迅速控制病情，最大限度地降低CD併發症的發生率，該方案即為目前臨床上推薦治療CD的降階梯療法。阿達木單抗推薦使用方法為首劑皮下注射160mg，第2周時80mg進行誘導治療，然後每隔一周40mg維持治療。

2.1誘導緩解治療

靶向抗TNF-α製劑治療CD的主要目標是快速誘導緩解。CLASSIC- I是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，目的是評估阿達木單抗誘導緩解CD的療效。研究共納人299例中、重度CD患者，隨機分成4組，3組為首次接受阿達木單抗的治療組，0周和第2周分別皮下注射阿達木單抗40mg和20mg,80mg和40mg,160mg和80mg;第4組安慰劑對照組。4周後4組的緩解率分別為18%,24%,36%和12%。研究顯示阿達木單抗治療組誘導中、重度CD緩解明顯優於安慰劑組，且治療組中有50%患者的CDAI降低100分，最佳的給藥方案為首次160mg, 2周後80mg【3】。Triantafillidis等【4】對30例中度活動性CD患者應用阿達木單抗治療，其中初始治療者19例，英夫利昔單抗治療失去應答和不耐受患者11例。首次皮下注射阿達木單抗160 mg，第2周80 mg，然後每隔一周40 mg。 4周後，臨床緩解率為63.3% ,臨床應答率30% (9例),2例患者無應答。最近，Fiorin。等【5】報告阿達木單抗治療CD的誘導緩解率為64%，初次應答者的緩解率超過80%。住院率和手術風險降低50%，而且阿達木單抗治療瘺管性CD有效，且能促進黏膜癒合，提高患者的生活質量。

2.2維持緩解治療

CLASSIC-II試驗的目的是評價阿達木單抗用於克羅恩病患者維持臨床緩解的療效與安全性。276例患者繼CLASSIC- I試驗後納人CLASSIC II試驗，誘導緩解的55例患者分別隨機接受阿達木單抗每隔一周40 mg (19

例)，或者每周40 mg(18例)，或者安慰劑治療(18例);56周時緩解率分別是79% ,83%和44% ,CDAI降低100分的患者比例分別為79% ,89%和56%。對CLASSIC- I試驗中未獲緩解的患者全部給予每周40 mg阿達木單抗治療，在56周時，46%的患者最終達到了臨床緩解，CDAI降低100分的患者比例為65%【6】。

CHARM試驗是一項為期56周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的 III期阿達木單抗用於CD維持緩解治療的臨床試驗【7】，其目的是評價阿達木單抗用於CD患者維持臨床緩解的療效與安全性。所有患者分別在0周和2周時接受阿達木單抗80mg、40mg的開放標記誘導治療;4周時，根據患者臨床應答結果進行分組，778例患者隨機接受阿達木單抗每隔一周40 mg，或者每周40 mg,或者安慰劑治療，觀察26周和56周的臨床緩解率。研究表明，在26周時，接受阿達木單抗每隔一周和每周40 mg的患者達到的緩解率均高於接受安慰劑的患者，分別為40%、47%和17%;在56周時，接受阿達木單抗治療與接受安慰劑治療的患者相比，治療組的緩解率仍然較高(分別為36% ,41%和12% )。另外，阿達木單抗具有與英夫利昔單抗相當的減少皮質類固醇治療劑量的效果。在一項CHARM亞組分析中，在56周時，接受阿達木單抗維持治療的患者至少90天無皮質類固醇治療時的緩解率明顯大於接受安慰劑的患者。

Feagan等【8】對阿達木單抗治療的778例CD患者的住院和手術治療風險進行評估，結果表明阿達木單抗可以明顯降低CD患者的手術治療和住院的風險。與安慰劑組相比，阿達木單抗治療組3個月和12個月的住院風險明顯降低。阿達木單抗每隔一周和每周40 mg治療組的手術率(0.4%,0.8%)也顯著低於安慰劑組(3.8% )。此外與安慰劑相比，阿達木單抗的維持治療可以持久地提高患者的健康生活質量【9】。

2.3 對英夫利昔單抗失去應答或不耐受患者的療效

檢驗阿達木單抗治療英夫利昔單抗失去應答的CD患者療效(GAIN試驗)的研究是一項111期雙盲安慰劑對照試驗。在325例中、重度CD患者中，對英夫利昔單抗治療失敗的患者，分別在0周和2周時隨機接受皮下注射阿達木單抗160 mg和80mg誘導治療，或者採用安慰劑治療;結果在4周時，應用阿達木單抗治療的患者21 % (34/159 )緩解，而安慰劑組只有7% (12/166 )緩解;CDAI降低70分以上的患者比例分別為52% (82/159 )和34%(56/166)【10】。Hinojosa等【11】的一項前瞻性多中心的開放標記試驗，其目的是評價4周的阿達木單抗治療英夫利昔單抗失去應答或不耐受的回結腸CD和瘺管性CD患者的療效。50例患者分別在0周和2周時接受阿達木單抗160mg、80mg的誘導緩解治療。結果顯示，4周時，36例CD患者83%得到臨床應答，42%患者達到臨床緩解;22例瘺管性CD中，5例(23%)患者瘺管閉合，9例(41%)患者瘺管分泌物減少。Papadakis等【12】報道，15例經英夫利昔單抗治療逐漸無應答反應的活動性CD患者，接受了超過6個月的阿達木單抗治療取得良好效果，11例合併激素治療的患者中已有8例能夠停止或明顯減少皮質類固醇的劑量。應用阿達木單抗的開放標記試驗表明，在對英夫利昔單抗失去應答、未緩解或不耐受的患者，可以安全有效地應用阿達木單抗治療。但仍需要更多的病例研究(包括隨機、安慰劑對照試驗)來支持這些結論。

2.4瘺管性CD的治療

腸瘺(特別是肛瘺)是CD的常見嚴重併發症，傳統的治療方案往往難以獲得較好的療效，臨床研究發現阿達木單抗能夠促進瘺管閉合併可較長時間地維持癒合作用。在CHARM試驗中，阿達木單抗治療瘺管的閉合率(26周30% ; 56周33%)高於安慰劑組(26周和56周均為13%)，且26周瘺管閉合的患者在56周時仍然維持閉合狀態【7】。 Colombel等【13】在CHARM試驗56周結束後進行的開放標記延長試驗發現，阿達木單抗可以有效維持改善CD患者的病情3年以上，並可有效促進瘺管性患者痰管的閉合，大多數患者的痰管閉合可維持2年。Zold等【14】報道一例38歲的CD婦女，並發肛周痰管、皮膚潰瘍、四肢紅斑、壞疽性膿皮病及關節痛。該患者經高劑量的皮質激素治療後無明顯改善，改用英夫利昔單抗後無應答，隨後採用阿達木單抗治療2月後。皮膚潰瘍完全癒合，3個月後臨床癥狀改善，5個月後腸道X線對比成像可見瘺管明顯縮小，空腸和迴腸末端無明顯炎症跡象。

3安全性

阿達木單抗有很好的耐受性，臨床療效確切，個別案例可出現不良反應。阿達木單抗引起的常見不良反應及嚴重不良反應主要包括以下幾點:注射部位疼痛、頭痛、皮疹、嚴重感染、神經系統反應、狼瘡樣綜合征、充血性心力衰竭、脫髓鞘疾病、惡性腫瘤【15】。與其他TNF-α抑製劑相似，阿達木單抗有發生細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會性病原體所致的嚴重感染的報道。Colombel等【15】觀察了3 160例中，重度CD患者進行阿達木單抗治療的效果，發現感染是最常見的不良反應，腹腔內和胃腸道相關性膿腫是最常見的嚴重感染。阿達木單抗可能會增加結核感染或潛伏性結核再活動的機會，通過篩查試驗及密切的監測，可以有效地控制結核的發生率【16】。此外特有的真菌可引起致命侵襲性的真菌感染。因此在應用阿達木單抗治療前均應排除活動性結核及潛伏性結核口及真菌、寄生蟲、病毒感染等，在治療期間和治療後，應嚴密監測患者的感染癥狀和體征，如果患者發生了嚴重的感染或敗血症則應停止使用阿達才單抗。

4展望

阿達木單抗從1997年開始臨床應用，至今已積累了較豐富的臨床經驗。目前阿達木單抗上市的國家有83個，超過了42萬病例，已經在治療頭風濕關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、克多恩氏病、銀屑病等方面取得了顯著療效。阿達木單抗已於去年8月在國內上市，這無疑為上述疾病的患者帶來新的曙光，隨著研究的進一步深人，阿達木單抗在治療CD領域的地位和作用將獲得更進一步的認識和深化。作為一種新型的抗TNF-a製劑，臨床試驗已經證實阿達木單抗對於中、重度度活動性CD及瘺管性CD有顯著的誘導緩解和維持緩解治療作用，尤其適用於英夫利昔單抗失去應答或不耐受的CD患者，可以避免手術風險以及減少激素類藥物的使用甚至停用，提高患者的生活質量。阿達木單抗需經皮下注射給葯，不存在靜脈輸液反應，患者一般可以自己給葯，並且阿達木單抗在不良事件方面優於英夫利昔單抗，減低了患者的家庭護理負擔。另外，需要指出的是，因皮下注射給葯且相對於英夫利昔單抗來說用藥較為頻繁，可能會增加了患者的經濟負擔。需要指出的是，由於目前的研究多為臨床觀察性研究，缺乏隨機化或雙盲設計，在結果上有可能會導致某些偏倚，因此，在解釋結果時仍需慎重。在未來，巫待開展隨機、雙盲設計的多中心研究，以明確阿達木單抗對CD患者的療效，從而進一步幫助和指導醫師正確選擇使用此類藥物，改善患者的病情和生活質量。

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(收稿2011-03-10)

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