文獻彙報||CXCL17表達預測肝癌預後

趨化因子是一類具有趨化作用的細胞因子。CXCL17是2006年發現的CXC族趨化因子中的一個新成員。該因子有明顯的促血管生成作用,由此可促進多種腫瘤的生長;然而在胰腺腫瘤中卻通過抗腫瘤免疫等作用而抑制腫瘤的發生。除了在血管生成和腫瘤發生中的作用外,CXCL17還有抗菌抗炎作用,且在粘膜中有恆定表達,推測其在維持粘膜的無菌性中起一定作用。

CXC配體17（CXCL17）是一種新型的CXC趨化因子，其臨床意義仍未知。本篇研究中，作者分析了CXCL17對肝癌（HCC）患者的預後價值，並評估了CXCL17與免疫浸潤的關係。

研究方法：作者通過免疫組化染色法檢查了227例HCC組織標本中的CXCL17表達，將CXCL17表達量分別與臨床病理學特徵、預後、免疫浸潤密度（CD4T細胞，CD8T細胞，B細胞，自然殺傷細胞，嗜中性粒細胞，巨噬細胞）做了相關分析。

結果：Kaplan-Meier生存分析顯示腫瘤內CXCL17（總生存率[P] = 0.015，無複發生存率[RFS] P = 0.003）和瘤周CXCL17（OS = 0.002，P = 0.001）與較短的OS和RFS有關。 CXCL17低組患者的5年複發率顯著低於CXCL17高組患者（瘤周：53.1％比77.7％，P = 0.001，瘤內：分別為58.6％和73.0％，P = 0.001）。多變數Cox比例風險分析將OS作為獨立預後因素（危險比[HR] = 2.066,95％置信區間[CI] = 1.296-3.292，P = 0.002）和RFS（HR = 1.844,95％ CI = 1.218-2.793，P = 0.004）。此外，CXCL17表達與更多的CD68和更少的CD4細胞浸潤相關（均P<0.05）。 CXCL17密度和免疫浸潤的組合可用於進一步將患者分為具有不同RFS預後的亞組。

結論：作者指出研究結果提供了第一個證據，即腫瘤浸潤CXCL17細胞密度是預測HCC中OS和RFS的獨立預後因子。 CXCL17的產生與不良免疫浸潤相關，可能是抗HCC治療的重要目標。

Ⅰ材料及方法

本研究中，研究對象為2007至2010年間在中山大學腫瘤醫院接受根治性切除術治療的227肝癌患者。表1，給出了患者的人口學及臨床指標的統計描述。

本研究隨訪時間的中位數36個月（2~83個月）。1年、3年、5年OS和RFS分別為82.7%、61.8%、51.2%和59.9%、39.2%、34.4%。CXCL17表達按照中位數劃分為高表達組和低表達組。分層分析按照巨噬細胞在瘤內（Intratumor）、瘤周(Peritumoral Stroma)、非腫瘤(Nontumor)中的密度分成三組。

Ⅱ 分析過程

①作者首先利用KM方法分析了 CXCL17與預後之間的關係。

從圖2可見，紅色CXCL17低表達組在OS和RFS下，生存率均比CXCL17高表達組高。

②進一步作者利用COX回歸做了單因素和多因素分析；

表2第2列和第6列是單因素分析結果，以OS結局中和以RFS結局中，AST,AFP,腫瘤大小,分期等均是獨立影響因素；第5列和第9列是最終多因素分析結果。

③最後作者利用卡方檢驗分析了CXCL17與各臨床指標的關係。

點評：本研究目的是研究某個基因位點CXCL17表達量對肝癌預後的影響。文中用到的統計方法屬於隨訪刪失數據中的古典方法，也是腫瘤隨訪數據發文章的經典套路。

基於這篇文獻，我們總結一下，寫預後模型研究文章的常規模板。

① 數據來源，描述研究人群的來源，是否多中心，研究中心的數量和位置，需詳細交代研究對象的納入排除標準，各指標的診斷金標準。例如臨床資料的腫瘤分期版本，隨訪時間，疾病史等。明確研究的日期信息（數據獲得的時間開始時間、結束時間和隨訪時間等）。

② 表1 只是一個統計描述表，用於交代，研究資料的數據分布情況，有些研究，有人會在表1中做一些簡單的比較分析（例如卡方，T檢驗），因為我們的資料屬於隨訪資料，這裡不需要比較分析，除非你做的是類似病例對照研究的數據，在統計描述時需交代病例組和對照組的數據分布情況，且某些指標是均衡的。

③ 對研究關係的因素，如果有必要，可以儘可能的細分，例如本研究的瘤內（Intratumor）、瘤周(Peritumoral Stroma)、非腫瘤(Nontumor)。對於可能影響的其他因素，如果想規避混雜或者交互，也可以做分層分析，但一般分層不建議超過兩層。

④ 研究終點的定義，結局指標及定義（明確定義預測模型的預測結局，包括任何測量以及何時測量，是否使用盲法評價方法），預測指標及定義（明確定義預測模型所用到的所有預測指標，包括任何測量以及何時測量，是否使用盲法評價方法）。

⑤ 如果有必要，需要描述研究的樣本量任何確定。

⑥ 交代缺失數據的處理方法及細節。

⑦ 對於腫瘤預後模型：詳述模型建立的過程，包括預測指標的選擇，描述模型驗證中預測值的計算方法;詳述模型驗證的過程， 研究對象的特徵分析、 內部驗證/外部驗證； 模型預測效果的評估方法， 比較驗證數據集和建立數據集在人口學特徵、臨床指標和預測指標等重要變數上的分布差異；並對不同的預測模型進行比較。

⑧ 如果做了風險分層分析，請描述分層建立的細節。

⑨ 預期結果預測：提供可對個體進行預測的完整預測模型，如所有的回歸係數、模型常數項或某時點的基線生存情況等；描述如何使用預測模型， 並對預測效果進行估計。

⑩ 交代局限性，推廣和應用。

下期：基於本期講解文獻中的實際數據，講解Lasso方法在腫瘤基因位點篩選中的應用。

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06 :Lasso方法簡要介紹及其在回歸分析中的應用

07 : 最優模型選擇中的交叉驗證（Cross validation）方法

08 : 用R語言進行分位數回歸(Quantile Regression)

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12 : [Survival analysis] COX比例風險回歸模型在SPSS中的實現

13 : 用R繪製地圖：以疾病流行趨勢為例

14 : 數據挖掘方法：聚類分析簡要介紹 及SPSS&R實現

15 : 醫學研究中的Logistic回歸分析及R實現

16 : 常用的非參數檢驗(Nonparametric Tests)總結

17 : 高中生都能看懂的最小二乘法原理

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