利用肝微粒輔助藥物研發

05-24

利用肝微粒輔助藥物研發

Pfizer公司最近發表了一篇很有意思文章。

（J. Med. Chem., 2018, 61 (8), pp 3626–3640 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00116）

Lead Diversification at the Nanomole Scale Using Liver Microsomes and Quantitative Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Application to Phosphodiesterase 2 Inhibitors?

pubs.acs.org

熟悉藥物研發的同仁會很清楚，當發現一個有潛力的目標藥物結構後，下一步要做的就是在這個結構母體的基礎上，做大量的衍生化，然後篩選出最有潛力的一批，繼續下一步。

這個過程很痛苦，因為篩選藥物的藥效時，實際上並不需要太多量，需要的是儘可能多的種類。而合成一個新的分子，哪怕只要一步反應，也需要一天時間。那要是合成1000個新的分子，再進行篩選，這個工作量就非常巨大了。

R. Scott Obach博士是這篇文章的主導者，他們採用了非常有意思的一個方法，那就是把肝微粒體加入到母體底物中，利用生物酶來產生多樣性的產物。這樣，他們就可以在極短的時間內合成大量的目標分子衍生物！

他們將小於1微摩爾的底物與肝微粒體（小鼠，大鼠，倉鼠，豚鼠，兔，狗，猴或人）一起溫育，反應結束後，通過qNMR分離和分析。如下圖所示，兩種產物（2c和4b）的效果都比其各自的母體化合物有效3-10倍，並且還具有改善的代謝穩定性。總體而言，使用肝微粒體亞微米尺度的底物，可以快速低成本來完成多樣化，而且這種方式得到的衍生物似乎具有更好的生物相容性，也更可能得到藥效更好的化合物。

整個過程只需要1mg母體化合物，幾百美元的成本，這遠遠低於現行的衍生化策略。