談談熱門的免疫治療（一）

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免疫治療是當前惡性腫瘤治療中的熱門話題，雖然這個詞大家都聽過，但還是有不少人對免疫治療一知半解。我打算用幾篇文章來為大家詳細介紹免疫治療。今天，先簡單講述一下免疫治療的概況和幾個代表性藥物。

首先，免疫治療的基礎就是科學家們發現人體免疫系統在抗腫瘤活性中可以起到很關鍵的作用。癌細胞是個厲害角色，它可以避開我們身體免疫系統的監測，還能逃避治療過程中的抗腫瘤作用，而免疫治療就是試圖激活免疫系統對腫瘤的監控能力並使其產生有效的抗腫瘤作用。

免疫治療可以根據其與人體免疫系統的相互作用以及引發的反應而分為主動免疫治療和被動免疫治療。主動免疫療法調節免疫系統可以是非特異性或特異性的，前者以一般免疫反應為特徵，後者以刺激體液和細胞介導的免疫反應為特徵。重組細胞因子、生物化學療法、癌症疫苗和免疫調節性單克隆抗體均為主動免疫治療。免疫調節性單克隆抗體可針對靶向目標起作用，這些靶向目標包括程序性死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡受體配體1（PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞抗原。被動免疫療法不需要激活免疫系統，通過給予人體預製的結合了腫瘤相關抗原的靶向特異性單克隆抗體來產生抗腫瘤活性，從而清除體內癌細胞。溶瘤病毒和過繼性T細胞療法就是被動免疫治療的例子，其中現在炒得很熱的就是我們常常聽到的CAR-T療法。

接下來先為大家簡單介紹主動免疫療法的幾個代表性藥物：

Nivolumab（納武單抗，OPDIVO）和Pembrolizumab（派姆單抗，KEYTRUDA）檢查點抑製劑被FDA批准為可單藥用於晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的二線治療。

Nivolumab（納武單抗，OPDIVO）在2015年被批准用於治療對化療耐葯的晚期鱗狀細胞肺癌，並且不需要檢測PD-L1的過表達。該建議是基於幾項臨床試驗的結果。其中一項是1期擴大試驗，涉及129名晚期肺癌患者，每2周用3種不同劑量的Nivolumab（1、3或10mg/kg），並評估了鱗狀和非鱗狀NSCLC患者對該葯的治療反應。在此項試驗中，患者中位總生存期為9.9個月，接受3mg/kg劑量的患者在第1年、第2年和第3年的總生存率分別為56％、42％和27％。兩項3期臨床試驗證實，Nivolumab用於晚期NSCLC患者的二線治療優於多西他賽。在第一項3期試驗中，Nivolumab組患者中位總生存期為9.2個月，而多西他賽組為6個月。在第二項試驗中，Nivolumab組患者中位總生存期為12.2個月，而多西他賽組為9.4個月，並且PD-L1陽性的原發性肺癌患者的療效更好。根據這些臨床試驗的結果，Nivolumab的使用範圍已擴大到其他組織學類型的NSCLC。

Pembrolizumab（派姆單抗，KEYTRUDA）是第一個於2016年被FDA批准用於轉移性NSCLC患者一線治療的免疫治療藥物。與nivolumab相比，使用Pembrolizumab前需要先確認PD-L1過度表達。在Pembrolizumab的臨床試驗中，先前接受過治療的晚期NSCLC患者每3周給予2mg/kg 或10mg/kg 的Pembrolizumab，或給予多西他賽75mg/m2治療。相對多西他賽組的患者，使用兩種劑量的Pembrolizumab組患者的總生存期更長。與多西他賽組相比，腫瘤細胞至少有50％表達PD-L1的患者使用Pembrolizumab的存活率也更高。

Atezolizumab（TECENTRIQ）是2016年FDA批准的一種抗PD-L1藥物，基於OAK和POPLAR兩項臨床試驗的結果，被FDA批准用於在一線鉑類化療藥物治療期間或之後治療轉移性NSCLC和疾病進展的患者。 此外，它還可用於正在接受靶向治療並出現疾病進展的EGFR突變或ALK重排的患者。在這些試驗中，與多西他賽治療組患者相比，Atezolizumab治療組患者總生存期更長。此外，FDA在2017年新批准了兩種抗PD-L1藥物，分別為Durvalumab（IMFINZI）和Avelumab（BAVENCIO），在此不再詳述。

免疫治療藥物在使用過程中可能會出現自身免疫介導的併發症，被稱為免疫相關不良事件。這些併發症被認為是由於自身免疫誘導或由於機體的促炎症反應狀態所引起的。由於這些併發症通常在停止使用免疫藥物後患者即可恢復，因此有人認為這些併發症可能是由於機體免疫反應增強所致。

免疫相關不良事件的臨床表現在患者中的個體化差異很大，有的輕微，有的可控，有的嚴重，甚至還有危及生命的。最常見的免疫相關不良事件與皮膚毒性有關，而其他併發症比如小腸結腸炎、肝炎、肺炎和內分泌疾病相對少一些。另外一些併發症比如類肉瘤樣反應、急性腎損傷、胰腺炎、神經毒性、心臟毒性和眼毒性則比較少見。免疫療法的另一個潛在併發症是機會性感染。

截止2018年4月，FDA總共批准了5種免疫治療藥物。PD-1抗體兩種，即Nivolumab（納武單抗，OPDIVO）和Pembrolizumab（派姆單抗，KEYTRUDA）；PD-L1抗體三種，即Atezolizumab（TECENTRIQ）、Durvalumab（IMFINZI）和Avelumab（BAVENCIO）。

本次就免疫治療和代表性藥物給大家做了初略介紹，在以後的文章中我會給大家進一步詳細介紹這幾種免疫治療藥物。

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