癲癇患者的腦深部電刺激DBS治療

來自專欄 周倩

癲癇，俗稱「羊角風」或「羊癲瘋」，是由多種原因引起大腦神經元陣發性異常放電所致的發作性運動，以及感覺、意識、精神、植物神經功能異常的一種疾病。據最新流行病學顯示，全球約有 5000 萬名癲癇患者，並以每年約 40 萬的人數持續增加，其中近 1/5 的患者在中國。

據悉，癲癇患者中約有70%患者可用藥物控制，剩餘患者則為藥物難治性癲癇，需手術治療，治癒率約為40 % ~90 %。但以目前醫療技術限制，術前評估無法精確定位或致癇灶位於重要功能區等原因，仍有不少患者不宜接受外科切除性手術 。

（癲癇患者中約有70%患者可用藥物控制）

（據世界衛生組織統計，全球約有 5000 萬名癲癇患者，其中80%患者生活在低或中等收入國家和地區，高達75%的患者不能得到有效治療；癲癇患者死亡率高於正常人3~6倍；另外，癲癇患者還遭受來自家庭、工作和社會的歧視）

DBS(deep brain stimulation)是神經調控治療領域裡程碑式的技術，已有30年發展歷史。在過往應用中，DBS主要用於帕金森、特發性震顫等運動功能障礙領域的治療。隨著對DBS手術適應症的不斷深入探索，邁出癲癇治療的革命性一步，DBS技術也是目前最為先進的癲癇手術治療方式。這預示著神經系統疾病治療從傳統的「化學藥物」時代全面進入「電子藥物」時代。

（癲癇的發病原因，約54%是沒有家族史、不明原因的發病，只有31.5%的患者能夠找到致病原因，這給癲癇的治療帶來很大困難）

DBS治療癲癇的適應症包括:

( 1) 藥物難治性癲癇；

( 2) 開顱手術和/或迷走神經電刺激治療無效，或者不適合以上兩種治療方法的患者 ；

( 3) 術前檢查未提示有全身性疾病、凝血障礙、腦室擴大及合併其他漸進性神經系統疾病。

DBS 治療控制癲癇的機制：

1、 50Hz以上的高頻刺激可對靶點產生可逆的損害，從而抑制異常放電；

2、 刺激的參數變化如脈衝幅度、寬度和頻率均可以對DBS的效應產生影響；

3、 高頻電刺激海馬後神經細胞外鉀離子聚集增多，從而使細胞膜超極化，抑制神經細胞興奮性；

4、 DBS可能通過抑制突觸間神經遞質的釋放和傳導中止致癇信號在神經通路上的傳導；

5、 海馬齒狀回病理性神經網路參與了癲癇的產生，而丘腦前核DBS可促使海馬齒狀回神經生長發育，這些新生神經元發育成熟後整合到原有的海馬齒狀回神經網路中，干預海馬齒狀回病理性神經網路的形成，從而起到抗癲癇作用。

DBS治療癲癇的刺激靶點及選擇：

丘腦前核（anterior nucleus of thalamus,ANT)電刺激——

丘腦前核和額葉及顳葉皮質之間有著廣泛的神經投射，並且通過 Papez 環路與海馬相互聯繫，而海馬作為顳葉癲癇的起源灶，被認為是最常見的癲癇起源灶之一。另外，丘腦前核神經同樣經扣帶回投射至邊緣葉結構和新皮質的廣泛區域，對相關神經生理功能產生影響。因此，在丘腦皮質興奮性和邊緣葉癲癇網路的調控上，丘腦前核是較為被關注的一個靶點，其控制癲癇發作的機制可能與5-羥色胺有關。ANT電刺激可能通過恢復腦內神經遞質的平衡，抑制病理性神經興奮環路，如果刺激頻率大於神經元放電頻率時可以抑制神經元本身放電，從而阻止了神經元本身病理性電活動。

適用於——

1、不適合切除或手術失敗的顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE）相關癲癇；

2、迷走神經治效無效病例的治療方法補充；

3、額顳葉起源的無切除指征的藥物難治性癲癇治療選擇。

Fisher等人進行的一項17家中心的前瞻性隨機對照研究中，入組110例患者，ANT-DBS術後1年發作次數平均減少41%，110例患者中83例病人完成5年隨訪，68%的患者發作減少50%以上。癲癇發作嚴重程度逐漸減輕。Fisher等人的研究發現先前經過VNS治療失敗的患者1年發作平均緩解40%，5年平均緩解69%。

黑質和丘腦底核（subthalamic nucleus,STN) 電刺激——

黑質在癲癇的調控過程中有重要的作用，多項動物實驗表明電刺激黑質後可以產生抗驚厥作用。高頻電刺激黑質後對癲癇，特別是陣攣性癲癇有抑制作用行高頻電刺激以減少丘腦底核向黑質的信號傳輸，從而抑制黑質功能。儘管丘腦底核DBS對控制癲癇有效，但越來越多的證據表明，高頻電刺激實際上是使丘腦底核興奮而非抑制，其抑制黑質的作用可能是通過激活蒼白球外側達到的。

臨床方面，Chabardes 等報道了 STN-DBS 治療 5 例藥物難治性癲癇患者，1例額葉癲癇患者發作無緩解，1例嚴重肌陣攣性癲癇患者發作減少約41．5%，其餘3例部分性發作患者的發作減少67%～80.7% 。此後，Wille 等報道了STN/ SNr-DBS治療5例漸進性肌陣攣發作患者，術後隨訪12～42個月，患者的發作頻率減少30%～100% 。鑒於均為小樣本病例報道，故還需要大樣本臨床研究來進一步證明 STN-DBS 在癲癇方面的治療效果。

丘腦正中核（Centromedian nucleus of the thalamus,CMT)電刺激——

腦幹上行神經纖維經過丘腦正中核後被廣泛投射到皮質中，在維持覺醒和皮質興奮性上起到關鍵作用。研究發現這一神經通路在癲癇的形成和傳播過程中同樣起到重要作用。

Valentin 等對 11 例難治性癲癇患者 行 CMTDBS 治療，其中6例全面性強直-陣攣發作( 5例伴失神發作)，1例患者術後發作即完全控制，5例患者隨訪20～66個月，平均發作減少72。8% ( 25%～99% )，失神發作平均減少89% ( 50%～100% ) ; 5 例額葉癲癇患者為部分性發作，隨訪22～48個月，平均發作減少47．8% ( 0～95% )，該研究得出CMTDBS可能對全面性發作的癲癇患者效果更好的結論，尤其是Lennox-Gastaut綜合征的患者。

海馬-杏仁核（hippocampus amygdala nucleus）電刺激——

顳葉內側癲癇是難治性癲癇中較常見的類型之一，行海馬體切除手術對該類型癲癇有比較好的療效。然而海馬切除手術存在一定的手術禁忌，例如優勢側的顳葉內側癲癇、雙側顳葉起源的癲癇等。對於這些存在一定切除手術禁忌征的癲癇類型，需要一種既能控制癲癇發作又能在發作間期保留相應腦組織功能的治療方法。因此海馬成為神經調控的潛在靶點適用於那些由於各種原因不能進行切除性手術的顳葉內側癲癇患者，使其減少癲癇發作頻率。

Boon和Vonck分別對該手術的隨訪進行分析。Boon報告了一組平均隨訪31個月的接受HES的顳葉癲癇患者，總共10例中，2例發作減少>90%，5例發作減少≥50%。Vonck將平均隨訪時間延長至8.5年，療效進一步改善，11例患者中，6例發作減少>90%，其中3例無發作期>3年。單側刺激療效不滿意時，改為雙側刺激可以進一步增加療效。

DBS手術的安全性：

目前丘腦核團的電刺激被認為是安全的，而且能被患者充分耐受,不良反應大多短暫而且可以通過降低刺激強度而消除。DBS術後發作無緩解或者不能耐受DBS的電刺激需要中止並移除DBS裝置，尤其對於診斷不明確、非運動性發作的患者。

報道較多的併發症:無癥狀輕微腦出血、頭皮切口感染、脈衝發生器周圍皮膚感染、導線斷裂等情況的發生與 DBS 在其他疾病中應用時並無差異。罕見但嚴重的併發症: 死亡、顱內血腫、卒中、發作加重、皮膚糜爛。

儘管DBS存在腦出血、電極移位、顱內感染、皮膚破潰、皮下積血等併發症，但風險性及副作用仍小於外科切除性手術，對於部分性發作或部分繼發全面性發作的患者是一種有效的治療方式，特別是術前評估無法定位或致癇灶位於重要功能區的難治性癲癇患者。於不同類型和不同起源灶的癲癇患者，靶點如何選擇、刺激參數如何達到最優設定及刺激模式如何選擇等，仍需進一步的探究。而DBS相關的機制研究同樣需要進一步深入。

（每年2月的第二個星期一是國際癲癇日（International Epilepsy Day，IED），每年十一月是癲癇關愛月，藉助這兩個抗癲癇紀念日（月），讓全世界的人們一起了解、關愛和援助遭受疾病的患者以及照顧他們的家人）。

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